孕产妇用药讲座-第3章
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相关的非遗传性先天畸形的危险度分别是1。2＇95％可信区间（CI）0。6…2。3＇；0。9（95％CI0；3…2。2）；1。4（95％CI；0。8…2。4）；与孕期未暴露于药物的孕妇相比；无统计学差异；且不增加早产及胎儿宫内发育迟缓的发生率。
2。4 法莫替丁
又称胃舒达；卡玛特；立复丁；信法丁；FDA划分为B类。
基本作用法莫替丁是H2受体阻滞药；作用较西咪替丁强约20倍；比雷尼替丁强约7。5倍；本品无抗雄激素的作用。
本品能通过胎盘。为研究法莫替丁的远期安全性；日本及美国的研究者予鼠；兔；狗等动物口服及静脉用法莫替丁；观察的最大剂量高达4000mgd。kg；最长用药时间达105周（2000mgdkg）；未发现有致畸作用；致突变作用及致癌作用；未见致生殖功能改变。本品对人类是否有致畸影响；尚无充分和可供对照的研究报道。
2。5奥美拉唑
又称洛赛克；奥克；FDA划分为C类。
基本作用该药可特异性地作用于胃黏膜壁细胞；抑制氢离子…钾离子…三磷腺苷酶；从而抑制H＋分泌；对各种形式的应激性的胃酸分泌都有明显的抑制作用。
奥美拉唑能通过胎盘。动物实验未发现本品有致畸作用。Hallen对1995…1999年在瑞典医学出生注册处登记的；其母亲在妊娠期应用过奥美拉唑的955名婴儿进行研究；其中824例为妊娠早期应用本品；92例在中；晚期妊娠应用；32例为妊娠早；晚期均应用者；结果5例死产；先天性心脏病的几率轻微上升；但无统计学意义。结论研究的结果不能说明妊娠期应用奥美拉唑有害。Lalkin为研究妊娠期应用奥美拉唑是否增加先天畸形；自然流产；低出生体重儿或围生期并发症的发生率；进行一个多中心；前瞻性的对照研究；113例孕期应用奥美拉唑的孕妇；其胎儿的严重畸形率为4％；与对照组2％相比无统计学差
异（P=0。68）；新生儿的出生体重；产妇的分娩孕周；早产和新生儿并发症的发生率两组间相似。结论在器官形成期应用奥美拉唑不增加重度畸形的发生率；孕期应用奥美拉唑不增加自然流产；低出生体重儿或围生期并发症的发生率。虽然目前不能完全排除本药的致畸作用；但可以认为在孕早期应用本药的个体危险性是较低的。
2。6 美沙拉秦
又称5…氨基水杨酸；肠炎复；FDA划分为B类。
基本作用美沙拉秦即柳氮磺吡啶的有效成分；对肠壁炎症有显著的消炎作用；对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。本品常制成栓剂或悬液剂用于治疗溃疡性结肠炎；直肠乙状结肠炎和直肠炎。用本品行药物灌肠时；不足20％的药物由结肠吸收；经乙酰化从尿中排出。
美沙拉秦能通过胎盘。Marlean对法国3个胃肠病中心中因患结肠炎而应用美沙拉秦的123例孕妇进行研究；其中69例在孕早期应用美沙拉秦；48例在孕中期；6例在孕晚期应用美沙拉秦；日平均用量为（2。1±0。8）g；其中86例日平均用量小于3gd低剂量组；37例日平均用量等于或超过3gd高剂量组；发生异常的例数在低剂量组和高剂量组分别为异位妊娠（1；0）；自然流产（1；1）；死胎（0；1）； 早产（3；5）； 先天畸形（3；1）。作者认为；孕期服用美沙拉秦等于或小于2gd是安全的。目前妊娠期应用本品尚未发现对胎儿有致畸或毒性作用。妊娠期应用本品对胎儿安全性的研究还很不充分。
3； 止吐药及促胃动力药
妊娠呕吐是最常见的妊娠期消化系统症状之一。由于妊娠呕吐具有自限性且症状多不严重；大多数人不必应用止呕药；病人可通过少吃多餐；增加碳水化合物；减少脂肪摄入量；避免接触孕妇比较厌烦的食物和气味等措施使症状得到改善；对症状稍重者可加用维生素B6 并输液以纠正水；电解质；酸碱平衡紊乱。妊娠期应用适量维生素B6是较安全的；但是它对妊娠呕吐的作用尚不肯定。对通过上述措施均不能改善的严重呕吐；在征得孕妇的同意后；
临床上可选用对孕妇及胎儿影响较小的药物。目前的资料表明；美克洛嗪；赛克利嗪和甲氧氯普胺是目前止呕药中致畸危险较低的药物。
3。1 美克洛嗪
又称氯苯甲嗪；敏可静；敏可嗪；FDA划分为B类。
基本作用为哌嗪类抗组胺药；作用可维持12小时…24小时。用于妊娠；放射治疗及晕动病引起的恶心；呕吐。对怀孕的大鼠应用大剂量本品后（25倍…30倍于人的用量）可致胎仔发生腭裂。大量的流行病学研究显示美克洛嗪在人类无致畸作用。据美国国家围生期协作计划的研究资料显示；母亲在妊娠早期应用本品的1014名新生儿中畸形率未见增高。美国FDA的结论是没有必要对美克洛嗪在妊娠期使用进行限制或者提出妊娠期用药警告。
同其它抗组胺药物一样；产前2周内应用本品；可增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成的几率。
3。2 赛克力嗪
又称苯甲嗪；FDA划分为B类。
基本作用哌嗪类抗组胺药；具有抗组胺；止吐；防晕动作用。
动物实验发现赛克力嗪有致畸作用。然而在人类；miklovich的研究表明；在妊娠12周内应用赛克力嗪治疗妊娠呕吐；活产新生儿的严重先天异常发生率及围生儿死亡率与未治疗的对照组比较无统计学差异。提示赛克力嗪没有致畸作用。有学者对妊娠期应用抗组胺药与发生唇裂畸形之间的关系进行了研究。结果发现应用赛克力嗪组的孕妇；其新生儿唇裂畸形的发生率并未增高。
3。3 甲氧氯普胺
又称胃复安；灭吐灵；FDA划分为B类。
基本作用通过阻滞多巴胺受体而作用于延脑催吐化学感受区；有强大的中枢镇吐作用。用于预防和治疗晕动病；亦用于治疗妊娠呕吐。
甲氧氯普胺能通过胎盘。近年来甲氧氯普胺已逐渐用
于治疗妊娠剧吐；sorenscn（2000）分析39例妊娠期应用甲氧氯普胺的孕妇； 与13327名未应用药物的孕妇比较；其胎儿畸形率；胎儿体重；早产和死产等指标比较无统计学差异。结论不能认为孕期接受甲氧氯普氨治疗与出现异常妊娠结局有关。另一项研究对646例门诊应用甲氧氯普胺治疗妊娠剧吐的孕妇进行回顾性分析；对比治疗前后的孕妇体重；症状；胎儿异常和不良反应等多项指标；结果表明门诊应用甲氧氯普胺治疗妊娠剧吐是安全；有效的；无致畸作用。
3。4 异丙嗪
又称非那根；抗胺荨；盐酸普鲁米近；FDA划分为C类。
基本作用吩噻嗪类抗组胺药；具有强大的中枢胆碱能阻滞活性及中枢性安定作用。
在妇产科临床用于治疗妊娠呕吐和分娩期镇痛。一般认为；孕妇应用本品并不增加胎儿的畸形率。但有研究对1197名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行分析；发现心血管畸形的发生例数较对照组稍高；虽然这不能排除与母亲所患疾病；或伴用其它药物等偶然性有关；但在孕早期应用仍应慎重。
在孕晚期；由于异丙嗪能迅速通过胎盘；静脉用药后15分钟；脐血中的药物浓度同母血中的药物浓度几乎相同；并至少维持4小时之久。有报道孕妇于分娩期应用本品可致新生儿呼吸受抑制；因此该药慎用于分娩期镇痛。
3。5 昂丹司琼
又称枢复宁；枢丹；恩丹西酮；奥单西龙；FDA划分为B类。
基本作用为高选择性的5… 羟色胺3受体（5…HT3）阻滞药；主要用于治疗因化学治疗；放射治疗引起的恶心和呕吐。
动物实验未发现本品有致畸作用。在人类；有报道用于治疗其他药物难以控制的妊娠剧吐；止吐疗效确切；但本品有否致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道；因此临床上只限于孕12周后应用。
3。6 西沙必利
又称普瑞博思；FDA划分为C类。
基本作用为促胃动力药；选择性地促进肠道肌层神经丛节后处释放乙酰胆碱；明显增加胃体和胃窦部的收缩；增加胃张力；加速胃肠道的排空。不影响多巴胺受体。
在对大鼠和兔的实验中未发现本品有致畸作用；但在应用极大剂量时（分别为14倍和16 倍于人的用量）可产生胚胎毒和胎仔的毒性作用。一个多中心研究对妊娠期应用西沙必利的129例（其中88例在胎儿器官形成期应用）进行研究；选择疾病类型；年龄；吸烟及酒精摄入量有可比性的孕妇作为对照组；两组间在病史；出生体重；分娩时胎龄；活产率；自然及先兆流产率；胎儿宫内窘迫发生率；严重及轻微畸形发生率等方面均无统计学差异。结果表明；孕期应用西沙必利不增加畸形；自然流产及低出生体重儿的发生率。由于目前尚无充分和可供对照的研究；孕妇勿用。
3。7 多潘立酮
又称吗丁啉；胃得乐；哌双咪酮；暂未有FDA分类报告。
基本作用外周多巴胺受体阻滞药；直接作用于胃肠壁；增强胃蠕动；促进胃排空；并能有效地防止胆汁反流。能使血浆中的泌乳素水平升高。妊娠期妇女应用本品对胎儿是否安全；目前尚无充分和可供对照的研究；孕妇宜慎用。
4；泻药与止泻药
在妊娠期；由于大量雌；孕激素的作用；使平滑肌松弛；胃肠道张力降低；蠕动减慢；同时由于妊娠子宫的机械压迫；约30％的孕妇发生便秘。泻药基本上无致畸作用；但作用较强的泻药如无特别需要；不宜用于孕妇。孕妇存在功能性便秘时；以选用润肠；缓泻药为宜。
4。1 乳果糖
又称杜秘克；FDA划分为B类。
基本作用乳果糖是一种合成的二糖；在结肠内经细菌作用转变成乳酸和醋酸；使粪便酸化。乳果糖在小肠中极少被吸收；因此对胎儿无碍；如产科临床主要用于治疗妊娠期常见的便秘；一项多中心的研究结果表明；应用乳果糖1周后；习惯性便秘患者的大便次数及性状有明显改善；2周后可使大便习惯恢复正常；无明显不良反应。
4。2 酚酞
又称果导；FDA划分为C类。
基本作用刺激性缓泻药；服用后形成可溶性钠盐；刺激结肠黏膜；促使其蠕动；阻止肠液吸收。酚酞口服后约15％被吸收；大部分由尿排出。如尿为碱性则呈粉红色。
本品的分子量较小；推测能通过胎盘。妊娠期应用本品对胎儿无致畸影响。
4。3 液状石蜡
FDA划分为C类。
基本作用属润滑性轻泻药。口服后基本上不经胃肠吸收。
按推荐剂量应用；对孕妇和胎儿是安全的。长期服用本品；可干扰脂溶性维生素的吸收。
4。4 洛哌丁胺
又称咯哌胺；氯苯哌酰胺；易蒙停；FDA划分为；B类。
基本作用属非特异性止泻药。能直接作用于胃肠平滑肌；抑制其蠕动亢进；延长内容物在小肠内的停留时间；促进水；电解质；葡萄糖的吸收；对肠道过度分泌引起的腹泻有明显的抑制作用。本品不影响中枢神经系统。
妊娠期应用在动物实验中；未发现本品有致畸作用。有关人类的研究资料较局限；一项研究对105例来自5个致畸研究中心；孕期应用（其中89例在妊娠早期应用）洛哌丁胺的妇女作追踪研究；并以在年龄；吸烟；酒精摄入等方面相似；但未接触洛哌丁胺的妇女作为对照组；对其胎儿畸形率；自然流产；先兆流产及早产率；平均出生体重等指标进行观察。结果显示研究组及对照组间各项指标比较无统计学差异；然而在妊娠期全程应用洛哌丁胺的21例孕妇；其新生儿的体重比对照组低200g。结论妊娠期应用洛哌丁胺不会增加胎儿严重畸形的发生率；其对胎儿体重的影响则有待进一步的研究。
4。5 思密达
又称双八面体蒙脱石；暂未有FDA分类报告。
基本作用该药具有层纹状结构及非均匀性电荷分布。对消化道内的病毒；细菌及其产生的毒素有极强的固定；抑制作用；对消化道黏膜有很强的覆盖能力；能提高黏膜屏障对攻击因子的防御能力。不进入血液循环；不改变正常的肠蠕动。
妊娠期应用按推荐剂量应用；对孕妇和胎儿是安全的。少数患者应用时如出现便秘；应减少用量。
5；利胆药
5。1 熊去氧胆酸
又称脱氧胆酸；优思弗；FDA划分为B类。
基本作用口服本品能促使胆汁酸分泌和导致胆汁酸成分改变。本品为肝肠循环药物；口服后主要由回肠吸收；在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合；从胆汁排入小肠；参与肝肠循环；仅有少量进入大循环。主要用于胆固醇型结石或原发性胆汁淤积性肝硬化；妊娠期主要用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症。
动物实验未发现本品有致畸作用；但有轻度的胚胎毒作用。在人类；近年来国内外已逐渐应用本品治疗妊娠期肝内胆汁淤积症；取得了比较满意的效果；大部分结果显示其能有效地改善母儿预后。目前的研究未发现其有致畸作用；或对胎儿及新生儿产生不良的影响。
5。2 腺苷蛋氨酸
又称思美泰；暂未有FDA分类报告。
基本作用本品是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子。在肝内；通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性；通过转硫基反应促进解毒过程中硫化产物的合成；有助于防止肝内胆汁郁积。动物实验未发现本品有致畸作用；但有研究显示其可致胎儿发育迟缓。在人类；有小样本研究将本品用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症；未发现对胎儿及新生儿有不良的影响。但有关的研究尚不充分；有待进一步的深入探讨。
第五讲抗凝药在妊娠期的应用
1；引言
血液凝固过程与凝血系统；纤维蛋白溶解系统及血小板聚集有关。抗凝药通过干扰凝血系统的某些环节产生抗凝血作用。妊娠期对抗凝药的选择可参照美国食物和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准（A；B；C；D；X）；危险性依次递增；详见第3讲；选用对胎儿影响最小的药物。
2；妊娠期采用抗凝治疗的适应证
妊娠期采用抗凝治疗的适应证可简单分为非产科因素和产科因素两大类。
2。1 非产科因素的适应证
包括⑴有血栓栓塞病史者；⑵心脏瓣膜病修补或置换术后；⑶二尖瓣病变伴有心房颤动；⑷遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症；⑸遗传性蛋白C缺乏症。
孕妇既往患血栓栓塞性疾病；在妊娠期间复发率高达5…10％；故孕期进行抗凝治疗是有必要的；尤其孕前不久曾发病者；应在妊娠中期开始抗凝治疗。妊娠中晚期孕妇处于高凝状态；合并心脏病的患者；多以卧位休息为主；更易促进血栓的形成。因而妊娠合并心脏病的病人；尤其并发心房颤动时；更需注意抗凝治疗。
2。2 产科因素的适应证
主要是为产科因素如死胎综合征；重度妊娠高血压综合征；胎盘早期剥离；羊水栓塞；或感染性流产败血症；产前；产后出血性休克等原因所诱发的DIC。
3；抗凝药的应用
3。1 肝素
FDA划分为C类。肝素是一种硫酸黏多糖；分子量约20000左右。肝素在肥大细胞内合成；肺内尤为丰富。肝素药量多用单位U表示。美国药典规定肺组织提取的干燥肝素最小有效量为120umg。我国生产的干燥肝素1mg相当于125u的效价。肝素静脉注射后数分钟即产生抗凝作用；其半衰期为1小时2小时。
肝素的抗凝作用主要是强化和激活血浆中的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）；ATⅢ是机体血浆中的正常成分；它能与凝血因子Ⅱ；Ⅸ；Ⅺ；Ⅻ等的活化中心结合；使这些凝血因子失活。
肝素的分子量较大；一般不能通过胎盘；故对胎儿无不良影响。目前尚无因应用肝素而致胎儿畸形的报道。但有资料显示；肝素可能由于螯合钙的作用；可间接地引起胚胎及胎儿钙离子缺乏。也有文献报道孕妇长期应用肝素可发生骨质疏松；但是这种情况通常发生于肝素药量超过20000ud；疗程超过4个月的病人；故长期应用肝素的孕妇要注意补充钙剂和维生素D。
肝素的毒性虽低；但用量较难掌握；过量可引起自发性出血；包括黏膜；伤口；关节和脑出血；因此应定期进行监测调控。与长期应用肝素相关的并发症有⑴无菌性脓肿；⑵关节；脏器出血；⑶血小板减少；⑷骨质疏松和脱发。当有下列情况者；使用肝素要特别谨慎⑴胎盘早剥导致的DIC；⑵重度妊高征；平均动脉压超过18。7kpa（）140mmHg；⑶DIC后期；⑷即将分娩的孕妇；⑸手术切口或创面尚未愈合；⑹原有严重出血者（包括肺咯血；溃疡病出血；脑出血等）；⑺原有骨髓造血功能障碍；⑻血小板生成不良者。
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