孕产妇用药讲座-第4章
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肝素过量可用鱼精蛋白对抗。鱼精蛋白含有大量精氨酸的残基；与肝素通过离子键结合；使肝素失去活性。每1mg鱼精蛋白可中和1mg的肝素。由于肝素代谢很快；用药半小时后；如需用鱼精蛋白；用量应减半。肝素不能由乳汁排出；对乳儿无影响。
3。2 低分子肝素
低分子肝素是以非极分化肝素为原料通过分析；化学修饰或酶降解的方法制得；平均分子量为4000…5000。包括依诺肝素钠FDA划分为B类 ；达肝素钠（双肽肝素钠；法安明；FDA划分为B类） ；噻氯匹定（速避凝；FDA划分为B类）。高分子肝素抗凝血酶活力强；与血小板结合力大；故抗凝作用显著；低分子肝素抗因子Ⅹa活性强；与内皮细胞结合力大；故抗血栓形成的作用明显。
依诺肝素钠虽属低分子肝素；但其实际分子量仍较大；平均为4500；故难以通过胎盘；多数文献报道本品对胎儿无致畸作用。有61例妇女因患各种血栓栓塞性疾病；在她们69次的妊娠中；均于妊娠前3个月应用了依诺肝素钠；其胎儿无发生畸形。长期应用低分子肝素是否导致骨质疏松尚不清楚；有文献报道；应用低分子肝素与应用未分离的肝素比较；前者较少引起骨质疏松。低分子肝素是否入乳不详；但由于本品分子量较大；一般很少入乳；且本品在胃肠道内无活性作用；故对乳儿不会造成不良影响。
3。3 香豆素类
本类药物以双香豆素为代表；口服后产生慢而持久的体内抗凝血作用；体外无效；同类药物还有双香豆乙酯（新双香豆素）；华法林；醋硝香豆素（新抗凝）等。它们的基本结构相似；抗凝血原理相同；FDA均划分为X类。由于其化学结构与维生素K很相似；可能是通过和维生素K发生竞争性拮抗作用；妨碍了维生素K的利用；从而使肝中凝血酶原和凝血因子Ⅲ；Ⅸ；的合成受阻。
香豆素类药物能通过胎盘；在妊娠期间应用此类药物可引起胎儿畸形和出血。妊娠早期；尤其是在孕6周12周应用香豆素类药物可导致胎儿华法林综合征（FWS）的发生；其主要特征是鼻发育不良和点刻状骨骺；此外；还可出现中枢神经系统和眼球的缺陷。有学者收集文献资料总结了孕早期使用香豆素类药物的孕妇263例；分娩正常婴儿167名；自然流产41例； 死胎或新生儿死亡17例；FES27 例；中枢神经系统或其它畸形11例。胎儿流产和异常发生率高达37％。而在中期妊娠接触过该药的208例孕妇中；分娩正常婴儿175名占87％。香豆素类药物极少入乳；对乳儿无影响；美国儿科学会认为哺乳期妇女服用香豆素类药物可继续授乳。
3。4 茚满二酮类衍生物
茚满二酮类药物为口服长效抗凝药；其作用与香豆素类相似；此类药物有茴茚二酮和苯茚二酮等；FDA均划分为X类。苯茚二酮可产生严重的毒副作用（如粒细胞缺乏症；黄疸；肾病）；有的甚至引起死亡；故现甚少使用；茴茚二酮亦具潜在危险。所以；仅适用于对香豆素类药物不能耐受者。
此类药物能通过胎盘；很可能对胎儿产生不良影响；有关胎儿安全性的资料十分缺乏；故孕期禁用。由于此类药物可以入乳；并使男婴发生广泛性阴囊血肿；美国儿科学会认为乳母使用本品应禁止哺乳。
总之；妊娠期应用抗凝治疗要掌握好指征；肝素对母婴均较安全；应列为首选；但肝素口服无效；故在妊娠期需长期预防性使用抗凝药的情况下；可于孕早期和临近孕足月时使用肝素；在孕14周…36周间服用香豆素类抗凝药；并与家属交待清楚可能出现的不良反应及对胎儿的致畸影响。
3。5 阿司匹林
又名乙酰水杨酸；FDA划分为C类。阿司匹林在产科应用不但可预防血栓栓塞性疾病；而且可用于预防妊高征；用于治疗抗磷脂综合征。本品为非甾体类抗炎药；对血小板中的前列腺素合成酶具有抑制作用。口服吸收完全；迅速。给药后起效快；2小时可达血浆浓度高峰。
阿司匹林抑制血小板聚集；主要通过二个环节；其一；使血小板合成和释放血栓素A2减少；而血栓素A2是诱导血小板聚集的主要物质；其二；使血小板膜糖蛋白乙酰化；抑制血小板功能。
妊娠期间预防血栓形成；每日只需口服25…100mg的阿司匹林。最近一些研究报道认为小剂量的阿司匹林（50…80mgd）对预防妊高征的发生和预防胎儿宫内生长发育迟缓有明显效果。有文献报道小剂量阿司匹林对抗磷脂综合征所导致的流产；宫内死胎有一定的治疗作用。
阿司匹林能通过胎盘；孕妇使用阿司匹林；胎血中的药物浓度可超过母血的药物浓度。阿司匹林对胎儿是否致畸；曾有争议。目前认为；如小剂量应用；对胎儿无致畸作用。根据美国国家围生期协作计划的资料显示；通过对14864例在孕早期应用了阿司匹林和32164例在妊娠各期应用阿司匹林的孕妇进行调查；未发现对胎儿有致畸影响。但长期；大剂量使用本品；可引起母婴凝血功能障碍；增加围生儿的病死率；甚至导致胎儿畸形。尤其在临产前后使用阿司匹林；易导致新生儿颅内出血；临床一定要慎用。
阿司匹林能少量入乳；美国儿科学会认为哺乳期妇女应用本品可继续哺乳；但须警惕对婴儿可能产生的不良影响。
3。6 双嘧达莫
又名潘生丁；双嘧哌胺醇；FDA划分为B类。双嘧达莫除抑制血小板聚集功能外；还有扩张血管的作用；临床多用于心绞痛的病人。孕妇接受心瓣膜成形术或人工瓣膜者；可应用本品预防血栓形成。也有报道应用双嘧达莫和阿司匹林预防妊高征取得良好效果；其妊高征的发生率；胎儿和新生儿的病死率均比阿司匹林低。迄今为止；尚无应用本品导致胎儿畸形的报道。双嘧达莫入乳很少；乳母应用本品可继续哺乳。
3。7 吲哚美辛
又称消炎痛；FDA划分为B类。尽管吲哚美辛有抑制血小板聚集的作用；但临床较少使用本品来预防血栓栓塞性疾病；在产科临床主要用于治疗早产和羊水过多。
有文献报道；长时间；大剂量应用本品；或者在孕34周后；胎儿超过2000g后使用本品；可以导致胎儿动脉导管早闭；新生儿原发性肺动脉高压；胎儿肾功能受损等。
因此；为安全起见；目前仅在孕32周以前；又不宜使用其他药物时；才考虑短期使用本品。另外动物实验发现；在孕鼠应用本品可导致胎鼠肋骨融合；脊椎异常和其他骨畸形；在人类未见类似报道。吲哚美辛能入乳；曾有报道；乳母服用大量（200mgd）本品后继续哺乳；其乳儿发生惊厥。美国儿科学会认为哺乳期妇女应用常规剂量本品时可继续哺乳；但应注意对婴儿可能产生的不良影响。
3。8 链激酶
FDA划分为C类。本品的分子量为47000；所以通过胎盘的可能性极小；不会对胎儿产生纤维蛋白溶解作用。
从理论上讲；妊娠12周前应用溶栓治疗可干扰胎盘种植；但在临床实践中未能证实这种情况。曾有学者从文献中收集到166例患有各种血栓栓塞性疾病的孕妇在妊娠9周…38周期间应用了链激酶；未发现对胎儿有致畸影响；亦未引起胎盘早剥；产前出血等。故孕妇若存在溶栓治疗的指征；应用本品尚属安全。
由于链激酶分子量很大；故入乳的可能性很微；乳母应用本品可继续哺乳。
3。9 尿激酶
FDA划分为B类。本品分子量超过30000；故极少能通过胎盘；在对大鼠和小鼠的实验中未发现本品有致畸作用。曾有多例个案报道肺栓塞的孕妇应用尿激酶治疗；分娩足月健康婴儿。关于妊娠期进行溶栓治疗的病例报道迄今尚不足200例；其中应用链激酶的居多；就目前的资料而言；妊娠期应用本品对胎儿的风险不大。尿激酶是否入乳不详；但本品分子量较大；入乳的可能性极少；估计乳母应用本品对乳儿的影响不大。尽管溶栓药对胎儿的影响不大；但在临产前或产后1周内应用本品可能会引起严重的子宫出血；且妊娠18周前应用本品有引起胎盘早剥之虞。
第六讲妊娠期抗病毒药物的应用
1；引言
妊娠期常见病毒感染的致病原有 单纯疱疹病毒（HSV） ；巨细胞病毒（CMV）；风疹病毒；流行性感冒病毒；乙型肝炎病毒；人乳头状瘤病毒（HPV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）等。其中有不少病毒对胚胎和胎儿的生长发育有影响；可导致流产；胎儿畸形；胎儿宫内生长迟缓和死胎等；有些则可以通过胎盘造成母婴之间的垂直传播。妊娠期应用抗病毒药物能减轻病人的临床症状；加速康复；同时也可阻断母婴之间的垂直传播；保护胎儿。但很多抗病毒药物都是通过抑制宿主细胞的DNA或核糖核酸（RNA）复制和蛋白质合成而发挥其作用的；对胚胎有毒性作用和致畸作用；妊娠期使用时要注意。本文根据美国食品及药品管理局颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准介绍妊娠期常用的抗病毒药物；供临床选用时参考。
2；妊娠期常用的抗病毒药物
目前；临床上常用的抗病毒药根据其作用机制可分为六类①抑制DNA型病毒如阿昔洛韦；伐昔洛韦；更昔洛韦；阿糖腺苷等；②抑制RNA型病毒 如利巴韦林；齐多夫定等；③阻止病毒穿入宿主细胞和脱壳； 防止宿主细胞感染 如金刚烷胺等；④激发宿主细胞合成抗病毒蛋白；调节宿主机体免疫功能； 抑制病毒繁殖如干扰素等；⑤抑制病毒颗粒表面神经氨酸酶活性；阻止病毒释放如异喹啉类等；⑥逆转录酶抑制药；能抑制逆转录酶活性；对人免疫缺陷病毒及乙型病毒性肝炎的复制有抑制作用；如拉米夫定。以下对一些临床常用的抗病毒药物进行简单的介绍。
2。1 利巴韦林
利巴韦林的FDA分类为X级；是一种广谱抗病毒药；能抑制病毒RNA的合成； 常用于治疗流行性感冒（流感）；流行性乙型脑炎（乙脑）等。动物实验发现此药有明显的致畸和胚胎毒作用；且其在人体中的半衰期长；用药4周后仍能在血液中检测到该药。妊娠期及哺乳期妇女严禁使用。
2。2 阿昔洛韦
阿昔洛韦的FDA分类为C类；是一种合成广谱抗病毒药；能抑制病毒DNA的复制；常用于治疗疱疹病毒和巨细胞病毒感染疾病；如单纯疱疹；生殖器疱疹；带状疱疹等。动物实验发现该药能影响大鼠的胸腺发育；导致免疫系统功能缺陷。有报道该药能引起人体细胞染色体断裂；但临床资料显示该药在妊娠期应用是比较安全的。美国一项研究显示母亲在妊娠头三个月曾应用过该药的478名新生儿中；有18例（3。8％）存在严重畸形。而近年国外不少资料显示妊娠合并生殖器疱疹患者孕期使用阿昔洛韦可防止垂直传播；且对新生儿无影响。妊娠期该药可局部应用；也可全身应用（静脉滴注或口服）；属妊娠期慎用类药。
2。3 伐昔洛韦
暂未有FDA分类。伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体；口服生物利用度比阿昔洛韦高3。3…5。3倍；主要用于单纯疱疹病毒感染。动物实验未发现该药有致畸作用；但其对胎儿安全性的研究尚不充分。有资料报道；380名妇女在妊娠头三个月应用本药；其新生儿畸形发生率与群体中的新生儿畸形发生率相似。
2。4 更昔洛韦
更昔洛韦的FDA分类为C类；是阿昔洛韦的衍生物；有更强的抗病毒作用。但是动物实验发现此药对啮齿类动物有致畸和胚胎毒作用。其对胎儿的影响目前还不清楚；若无特殊；孕妇不应使用。
2。5 金刚烷胺
金刚烷胺的FDA分类为C类；该药能抑制RNA病毒核酸脱壳作用；同时阻止病毒穿入细胞；能特异性抑制甲型流感病毒；对乙型流感则无效；仅用于预防和治疗甲型流感病毒感染。动物实验发现在应用大量金刚烷胺后有胚胎毒和致畸作用；有关妊娠期应用的安全性的研究目前尚不多见。国外报道母亲在妊娠头三个月曾应用该药的51名新生儿中；有5例（9。8％）存在严重畸形；另外一项研究则指出4名于早孕期用过该药的孕妇；其4名新生儿有1例患先天性心脏病。但由于病例数过少；不能据此作出确切的评价。除非使用的利益大于其风险；否则孕期不应使用本药。
2。6 阿糖腺苷
阿糖腺苷的FDA分类为C类；属于抗DNA病毒药；在体外对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型；水痘。 带状疱疹病毒和巨细胞病毒有抗病毒活性。在动物实验中；该药有致畸作用。在孕妇中使用的安全性研究不多。由于阿昔洛韦比阿糖腺苷更能有效地治疗疱疹病毒且安全性高；因此近年来阿糖腺苷已少用。如无特殊孕妇不宜应用。
2。7干扰素
干扰素的FDA分类为C类；是一类具有多种生物活性的糖蛋白；具有广谱抗病毒作用和调节免疫功能。临床上干扰素主要用于治疗乙型病毒性肝炎；单纯疱疹和尖锐湿疣等多种病毒感染性疾病。国外动物实验发现应用大剂量干扰素能引起早孕期胚胎溶解；增加流产率。孕妇应用该药对胎儿安全性的研究尚不充分。我们认为早孕期尽量不要用干扰素；中晚孕期可根据病情酌情使用；妊娠期一般只用于单纯疱疹和巨细胞病毒感染的辅助治疗。另外；干扰素的阴道栓剂（ 奥平） 妊娠期禁用。
2。8 齐多夫定
齐多夫定的FDA分类为C类；其代谢产物能竞争性地抑制逆转录酶和病毒核心蛋白合成；临床上主要用于治疗HIV感染。对怀孕的兔和大鼠应用该药并未发现致畸作用；但在小鼠则发现该药对胎仔有与剂量相关的胎毒作用。在人类；目前尚未发现该药有致畸作用；大量应用时可抑制造血。在临床上；齐多夫定苷除用于治疗HIV感染外；对防止HIV的垂直传播有十分重要的作用；能明显降低HIV的垂直传播；使用时需谨慎。
2。9 拉米夫定
拉米夫定的FDA分类为C类；能竞争性地抑制逆转录酶活性；该药原本与齐多夫定合用治疗HIV感染；近年来则主要用于治疗乙型肝炎病毒感染。动物实验未发现该药有致畸作用；在人体则无充分和可供对照的研究报道；使用时需权衡利弊。
3； 小结
总的来说；目前抗病毒药的治疗效果并不十分理想；且对人体有一定的毒副作用；而有些病毒感染可采用免疫制剂；如防止乙型肝炎病毒的垂直传播可使用乙型病毒性肝炎免疫球蛋白；对胎儿产生保护作用。因此；就产科临床而言；真正需要应用抗病毒治疗的孕妇并不多；妊娠期应用抗病毒药物的临床经验很少。由于大多数的抗病毒药作用于细胞的核糖核酸和DNA；对宿主细胞均有毒性；因此孕妇应用抗病毒药（ 尤其是全身应用时） 需十分谨慎。
第七讲神经精神系统药物在妊娠期的应用
1；引言
目前整个社会对药物的依赖性正在不断增加；除了现有的数以万计的药物之外；每年仍有数百种新药投放市场；而妊娠期妇女由于某些生理性反应和疾病等原因；需要使用药物进行治疗和处理。因此；妊娠期的合理用药对预防新生儿出生缺陷无疑是十分重要的。本讲根据美国食品和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A；B；C；D；X；危险性依次递增；主要介绍神经精神系统药物在妊娠期的应用；供临床参考。
2；主要作用于中枢神经系统的药物
2。1 沙立度胺
沙立度胺又名反应停；其商品名有酞咪哌啶酮。FDA划分为X级；是第一个被明确列为人类致畸原的药物；并开创了药物致畸研究的历史；该药抑制中枢神经系统的临床药理作用非常显著；对妊娠呕吐和流行性感冒亦有很好的疗效。
沙立度胺的致畸影响；曾经被称为反应停事件。1953…1962年间大约有三十多个国家共报告反应停畸形儿童一万余例；成为世界范围的先天畸形灾难性事件。其引起的畸形主要是缺（短）肢畸形；又称海豹畸形。自1962年后各国均已停止应用反应停；但近年来欧美一些国家开始使用反应停治疗麻风病和移植物抗宿主病；媒体称之为反应停又回来了！。因此；临床医生应该熟悉这种药物的毒性和致畸性。
毒性和致畸性反应停对动物和人的一般毒性极低；曾有数名试图自杀者服用大量反应停仍无明显的中毒症状。但其对大约十五个�
