孕产妇用药讲座-第6章

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响。
第八讲妊娠或产后合并甲状腺疾病的药物治疗
1；引言
妊娠合并甲状腺疾病主要包括甲状腺功能亢进症和甲状腺功能减退症。前者的发生率约为1500；后者的发生率仅为15000。前者以格雷夫斯病最多见；未经治疗或治疗不规范者；其流产；死胎；新生儿死亡及胎儿宫内发育迟缓等发生率增高；重者孕妇出现心力衰竭及甲亢危象。同时；妊娠合并甲减亦可增加流产；死胎发生率；若治疗不规范；可分娩呆小病婴儿并增加死产的发生率。主要介绍妊娠合并甲亢和妊娠合并甲减的药物治疗；供临床参考。
2；妊娠或产妇合并甲状腺功能亢进症的药物治疗
目前针对甲亢的治疗措施主要有抗甲状腺药物；手术和放射性碘三种方法。但妊娠合并甲亢多选用药物治疗。因为孕12周后胎儿甲状腺便有浓聚碘的功能；在孕期使用放射性碘治疗大多数会引起胎儿先天性甲减；故凡接受131I治疗的妇女；首先要排除妊娠；如已妊娠者；则要终止妊娠。而手术治疗只应用于抗甲状腺药物治疗无效或对抗甲状腺药物过敏的孕妇。抗甲状腺药物主要有丙硫氧嘧啶；甲巯咪唑和卡比马唑。
2。1　丙硫氧嘧啶
为妊娠危险性的D类。其作用是在甲状腺内阻断甲状腺素的合成；在外周组织中阻断甲状腺素转化为三碘甲状腺原氨酸。PTU与血浆蛋白结合率高；与甲巯咪唑比较；不易通过胎盘；对胎儿更安全；故在孕期作为首选。一般认为；PTU用量每日小于200mg时；胎儿极少发生甲状腺肿大。PTU是否致畸尚有争议；因为甲亢孕妇的新生儿的畸形发生率较高。有文献报道；未经治疗的甲亢孕妇；其新生儿的畸形率高达6％；而使用PTU治疗的甲亢孕妇；其新生儿的畸形率为2。9％。PTU的不良反应为皮疹和粒细胞减少。皮疹一般不严重；粒细胞减少是严重的并发症；用药期间应经常检查外周血白细胞计数及分类；当出现粒细胞减少甚至缺乏时；要立即停药；并采取相应的治疗措施。
2。2　甲巯咪唑（他巴唑）
为妊娠危险性的D类。甲巯咪唑甚少与血浆蛋白结合；　易通过胎盘屏障；　脐血母血中的药物浓度比值为0。81。09。孕妇服用过量的甲巯咪唑可致胎儿甲减。另外；曾有孕妇应用甲巯咪唑治疗甲亢致胎儿畸形的报道；主要畸形是头皮缺损。因此选用甲巯咪唑要慎重。
2。3　卡比马唑（甲亢平）
为妊娠危险性的D类。卡比马唑在体内转化为甲巯咪唑而发挥作用；它与甲巯咪唑的功能是等同的；药效强度较PTU高出10倍左右。
2。4　关于妊娠合并甲亢是否应在行抗甲状腺药物治疗的同时使用甲状腺粉的问题
过去曾主张妊娠期甲亢在应用抗甲状腺药物时加用甲状腺粉以预防新生儿甲减。目前不主张应用；理由是（1）甲状腺粉不易通过胎盘；对胎儿无补；（2）不但不能预防胎儿甲减；反而增加母亲抗甲状腺药物的用量；（3）影响甲状腺功能测定。
2。5　B受体阻滞药的应用问题
甲亢的孕妇常有心动过速；以往内科医师习惯用B受体阻滞药治疗患者的心动过速。但长期使用B受体阻滞药；可引起胎儿宫内发育迟缓；心动过缓；早产；新生儿呼吸抑制和低血糖等药；故一般不主张使用。
2。6　胎儿甲状腺功能亢进症的治疗
胎儿甲亢系母体内高滴度的甲状腺刺激抗体（TSAb）经胎盘进入胎儿体内所致。孕妇患格雷夫斯病；其胎儿出现甲亢的机会为1％；临床表现为不明原因的胎心率过快。母体血清TSAb　水平升高；B超检查提示胎儿甲状腺肿大；心脏扩大；就应考虑本症。可给予母亲服用甲巯咪唑；每日30…60mg；并根据胎心率调整甲巯咪唑剂量；同时应监测母亲的甲状腺功能；以确定是否需要补充甲状腺粉。
2。7　哺乳期抗甲状腺药的应用
抗甲状腺药物能少量入乳；而PTU较甲巯咪唑更少入乳；产妇口服PTU　400mg；4小时内由乳汁排出的药物总量约为99ug；仅为摄入量的0。025％。美国儿科学会认为乳母应用本品可继续哺乳。
3；妊娠合并甲状腺功能减退症的药物治疗
妊娠合并甲减；给予全替补剂量的甲状腺粉能有效控制症状；防止母儿并发症的发生。目前主要的替补药物有左甲状腺素和甲状腺粉。
3。1　左甲状腺素
为妊娠危险性的A类。它是甲状腺粉左旋异构体；半衰期长；作用稳定；应为首选替代用药。积极进行替代治疗；维持母体的游离三碘甲状腺原氨酸；游离甲状腺素处于正常水平；对胎儿早期脑发育十分重要。本品极少通过胎盘；一般认为对胎儿的甲状腺功能无影响；据有关资料显示；554例孕妇在妊娠头3个月内应用本品；其胎儿的畸形率未见明显升高。还有文献报道；羊膜腔内注射本品可促进胎肺成熟；对提高早产儿的存活率；减少新生儿呼吸窘迫综合征有一定帮助。
3。2　甲状腺粉
为妊娠危险性的A类。一般由家畜甲状腺的干燥粉末加工而成；含甲状腺素及少量三碘甲状腺原氨酸；口服吸收慢；生物反应较不稳定。60mg甲状腺粉约等于100ug左甲状腺素；可用于治疗妊娠合并甲减。本品极少通过胎盘；一般认为；本品对胎儿无致畸影响；有资料显示44例孕妇在妊娠头3个月应用本品；其新生儿的畸形率未见明显升高。
第九讲孕妇TORCH感染的药物治疗
1；　引言
TORCH是一个组合词；　T指弓形虫（TOX）；O指其他；主要指妊娠合并梅毒等；R指风疹病毒（RV）；C指巨细胞病毒（CMV）；H指单纯疱疹病毒（HSV）。孕妇TORCH感染自身症状多很轻微；甚至无明显症状和体征；但这几种病原体均能使胎儿；新生儿表现出严重症状和体征；并可遗留中枢神经系统损害；甚至死亡。现根据FDA颁布的药物对妊娠危险性的5个分级标准；介绍有关孕妇TORCH感染的药物治疗。
2；　孕妇TORCH感染的药物治疗
2。1　妊娠合并弓形虫病的药物治疗
弓形虫病是一种人畜共患的寄生虫病。孕妇感染弓形虫症状轻微；症状不明显者居多。但可引起胎儿先天性弓形虫病；主要表现为视网膜脉络膜炎；脑室钙化和脑积水等。胎儿感染率与其母亲是否初次感染及感染时的孕周有关。孕妇在孕早；中；晚期初次感染；则胎儿感染率分别为17％；25％；65％。孕妇再次感染弓形虫一般对胎儿无影响。母体感染传给胎儿一般只传一胎；个别例外。妊娠期一旦发现弓形虫感染；应积极治疗。治疗越早；婴儿后遗症出现越少。目前治疗弓形虫感染的药物主要有乙胺嘧啶；复方磺胺甲癋唑（复方新诺明）；乙酰螺旋霉素。
2。1。1　乙胺嘧啶　FDA划分为C类。乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶的抑制药；常与磺胺嘧啶联合应用治疗弓形虫病。动物实验发现乙胺嘧啶有致畸作用。一般认为抑制叶酸代谢的药物（如甲氨蝶呤）对于人类可能是致畸原。但目前尚无资料证明乙胺嘧啶对胎儿有致畸影响。鉴于乙胺嘧啶能抑制叶酸代谢；在妊娠期；尤其是妊娠早期以慎用为好；必须使用时；应补充叶酸。乙胺嘧啶能入乳；但美国儿科学会认为哺乳期使用本品可以哺乳。乙胺嘧啶每日50mg；
分2次口服；2日后改为25mg；每日1次；疗程为1个月。因乙胺嘧啶可能抑制骨髓；治疗期间至少每周复查血象1次。白细胞总数小于3。0×109L；血小板计数小于100×109L应及时停药。
2。1。2　复方磺胺甲！唑由磺胺甲癋唑和甲氧苄啶复合而成；FDA划分为C类。磺胺甲癋唑能通过胎盘；动物试验发现；孕鼠服用大量磺胺甲癋唑后鼠仔发生畸形。孕兔服用磺胺甲癋唑能增加孕兔死亡率；但兔仔未见畸形。在人类；尚无充分的资料证明本品的致畸性。甲氧苄啶亦可通过胎盘；动物实验证明甲氧苄啶有致畸作用；主要为唇裂；腭裂。有文献报道；孕早期使用复方磺胺甲癋唑；新生儿畸形的发生率为5。5％；以心血管畸形较为多见。由于甲氧苄啶干扰叶酸代谢；在孕早期不宜使用复方磺胺甲癋唑。复方磺胺甲癋唑可以入乳；产妇服用本品不宜哺乳；尤其对早产儿；高胆红素血症或葡萄糖…6…磷酸脱氢酶缺乏症的婴儿；应禁止哺乳。复方磺胺甲癋唑服法每日2次；每次2片（每片含磺胺甲癋唑400mg；甲氧苄啶80mg）。
2。1。3　乙酰螺旋霉素　FDA划分为C类。服用本品后；在胎盘等组织中浓度较高；对胎儿基本无害。适用于患弓形虫病的孕妇。本品能通过胎盘；口服本品后；脐血母血药物浓度比值是0。5左右；而胎盘组织中的药物浓度为母血浓度的2…4倍。本品在西方国家应用较广泛；未见对胎儿有不良影响。乙酰螺旋霉素能入乳；哺乳期慎用本品。乙酰螺旋霉素用法每次0。2；每日4次；3周为1疗程；停用1周后；可重复应用。
2。2　妊娠合并梅毒的药物治疗
梅毒是由梅毒螺旋体引起的一种性传播疾病。早期主要侵犯皮肤；黏膜；晚期侵犯心血管系统和中枢神经系统。很多孕妇可无任何病史；无局部病灶或皮疹；直到分娩死胎或有严重先天梅毒的早产儿始被发现。
妊娠期梅毒的治疗有双重目的；一方面治疗孕妇；另一方面可预防或减少先天梅毒的发生。梅毒的治疗以青霉素为首选；要早期；足量；正规使用。对青霉素过敏者选用四环素或红霉素。
2。2。1　苄星青霉素　FDA划分为C类。为长效青霉素。苄星青霉素能迅速通过胎盘进入胎儿的血液和羊水。大量临床实践证明；本品对胎儿无致畸作用。美国国家围生期协作计划的研究资料表明；在怀孕早期使用青霉素的3000多名孕妇；未发现对胎儿的致畸影响。但在治疗梅毒的过程中；由于大量梅毒螺旋体被杀灭；产生大量异型蛋白；释放进入患者血液中；可出现子宫收缩；胎心率异常；胎死宫内；死产等情况。使用方法苄星青霉素240万单位肌内注射；每周1次；连续3次。
2。2。2　四环素　FDA划分为D类。本品能通过胎盘进入胎儿循环和羊水中。动物实验表明；妊娠早期使用本品有胚胎毒作用；在人类尚未证实本品有胚胎毒作用。有文献报道；孕妇于妊娠5个月后使用本品可使婴幼儿牙齿黄染；牙釉质发育不全；骨生长延迟。此外；四环素对孕妇肝脏有毒性；可引起孕妇急性脂肪肝变性等严重的并发症。目前普遍认为妊娠期禁用四环素。在妊娠期应用四环素的一个可能性指征就是孕妇感染梅毒；对青霉素过敏且不能脱敏者。
2。2。3　红霉素　FDA划分为B类。目前尚无资料证明本品具有致畸作用。有资料显示；孕早期使用本品的孕妇6000多名；未发现对胎儿有明显的致畸影响。本品酯化物有较大的肝毒性；要尽量避免使用无味红霉素。本品虽能通过胎盘进入胎儿循环；但量很少；故不能起到预防和治疗胎传梅毒的作用。服用方法每次500mg；每日4次；连服15日。
2。3　妊娠合并风疹的治疗
风疹是一种经呼吸道传播；临床症状轻微；预后良好；易被忽视的急性病毒传染病。但风疹病毒能经过胎盘感染子宫内的胚胎或胎儿；而引起先天性风疹综合征。主要有三大特征心血管畸形；先天性白内障和先天性耳聋。孕期越早；感染胎儿的机会越大。妊娠第1个月；胎儿受累达50％；妊娠第2个月；胎儿受累达30％；妊娠第3个月；胎儿受累达20％；妊娠4个月后；胎儿受累小于5％。风疹再感染也可引起先天性风疹综合征；但十分少见。风疹再感染虽然可以从咽部分离到病毒；但时间短暂；病毒量少；一般不形成病毒血症。因此；很少宫内感染。
目前尚无针对风疹病毒的特效药物治疗。孕妇患风疹用药更需谨慎；要注意对胎儿的影响。在妊娠早期确认为初次感染风疹病毒应考虑人工流产终止妊娠。妊娠中；晚期感染风疹病毒；应做宫内诊断以便排除胎儿风疹病毒感染的可能。
2。4　妊娠合并巨细胞病毒感染的药物治疗
巨细胞病毒感染是巨细胞病毒引起的人类感染性疾病；与排毒者密切接触；是后天获得巨细胞病毒感染的主要传播方式。孕妇原发感染巨细胞病毒；大约40％的孕妇会将病毒垂直传播给胎儿；对胎儿危害极大；是引起新生儿先天缺陷和智力发育不全最主要的病原之一。而孕妇再发性感染巨细胞病毒；婴儿发生疾病的危险性极低。孕妇感染巨细胞病毒；绝大多数表现为亚临床型；一般无需特殊治疗。即使产前诊断发现宫内感染巨细胞病毒；也不主张药物治疗；这是因为药物治疗并不能改善新生儿的预后。只有在孕妇免疫功能低下；合并巨细胞病毒显性感染症状时；才考虑抗病毒治疗。目前认为比较特效的药物是更昔洛韦。
更昔洛韦；FDA划分为C类。该药对人类疱疹病毒的体外抑制作用明显超过阿昔洛韦。本品除用于疱疹病毒感染外；还适用于艾滋病及其他免疫功能低下患者合并巨细胞病毒感染。动物试验发现本品对啮齿动物有胚胎毒及致畸作用。孕妇使用本品对胎儿安全性的研究尚无已经研究证实的资料。若无特殊需要；孕妇不应使用本品。哺乳期妇女不宜使用本品；若有用药指征则应停止哺乳。
2。5　妊娠合并单纯疱疹病毒感染的药物治疗
单纯疱疹病毒感染是人类最常见的病毒性疾病。HSV…1型多引起腰部以上的皮肤疱疹和眼；口腔疱疹；HSV…11型多引起腰部以下的皮肤疱疹及外生殖器疱疹。单纯疱疹病毒在人群中广泛存在；人是唯一的宿主；病人及带毒者是唯一的传染源。在早孕；中孕期患该病的妇女；妊娠期罕见胎儿感染；即使晚孕期患病；但在临产前血清学转变成阳性（表明已产生抗体）的病人；其新生儿少有患病。因此；只有孕妇在临产前很短的时间内患病；才可能因未有抗体而将病毒传染给其新生儿。然而一旦新生儿感染了单纯疱疹病毒；则预后非常差。大约有一半的新生儿会死亡；另外一半新生儿中多数也会遗留中枢神经系统的后遗症。
有文献报道；对晚期妊娠的孕妇；预防性使用阿昔洛韦；可能降低复发性单纯疱疹病毒感染；从而降低剖宫产率。
阿昔洛韦；FDA划分为C类。其抗疱疹病毒的活性比阿糖腺苷强150倍。怀孕大鼠应用本品可影响胸腺发育；致免疫系统功能出现缺陷。在对人类淋巴细胞进行培养时加入高浓度阿昔洛韦；可出现染色体断裂。阿昔洛韦能通过胎盘；脐血母血药物浓度比值为1。25…1。4。有资料显示；孕妇在怀孕早期应用本品478例；　未见明显致畸影响。在早孕期；一般不主张使用阿昔洛韦；除非发生了全身弥漫性疱疹病毒感染。而在晚孕期口服阿昔洛韦来预防新生儿发生疱疹病毒感染较采用剖宫产更为经济。阿昔洛韦的用法每次0。2g；每日5次；连续2…4　周。
第十讲妊娠期免疫接种
1；　引言
免疫接种是将生物制品如病毒疫苗；菌苗或抗毒素等接种到人体内；使人体对传染病产生抵抗力；达到预防疾病的目的。对孕妇实施免疫接种既能给母亲提供有效的保护作用；又能增强婴儿对致死性疾病的被动免疫。尽管婴儿从中获益匪浅；但孕妇的免疫接种与否；主要取决于预期的疾病相关危险性及母亲接种疫苗后的实际收益。幼婴对免疫原的应答一般较差；而孕妇对疫苗的应答与其他成人相似；一般只需接种1次。在妊娠后期接种无反应原性的灭活疫苗对母亲和胎儿均无危险；并能在易感期保护母亲和婴儿。从妊娠第28周起母体IgG（尤其是IgG1）开始通过胎盘进入胎儿体内。产后免疫作为另一种方式；不仅可增强乳汁中的免疫力（主要是分泌型IgA和其他免疫因子）；还可保护母亲免受可能的感染；以去除潜在的感染婴儿的传染源。
免疫接种时局部可发生红；肿；痛等反应；或发生全身反应如高热；头痛；寒战；腹泻等。孕妇接受免疫接种的反应与非孕妇并无多大差异。如局部反应及高热等不适较为明显时；可引起流产；早产。因此；凡有流产史的孕妇；均不宜接受任何预防接种。
2；　妊娠期可进行的免疫接种
理论上孕期可接种灭活的疫（菌）苗；抗毒素；目前仍无确切的证据表明对胎儿有何风险。一些不属紧急应用的疫（苗）；宜延至妊娠中；晚期给予；如流行性感冒（流感）病毒疫苗；B群链球菌菌苗；b型流感嗜血杆菌多糖疫苗。
2。