孕产妇用药讲座-第7章
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理论上孕期可接种灭活的疫（菌）苗；抗毒素；目前仍无确切的证据表明对胎儿有何风险。一些不属紧急应用的疫（苗）；宜延至妊娠中；晚期给予；如流行性感冒（流感）病毒疫苗；B群链球菌菌苗；b型流感嗜血杆菌多糖疫苗。
2。1 乙型肝炎疫苗
现主要有3种乙型肝炎疫苗一种是以HBsAg制备的无传染性甲醛灭活制品；还有两种系通过基因工程由重组酵母菌获取HBsAg亚单位。基因工程制备的疫苗较血源疫苗更安全；有效。若孕妇属于乙型肝炎感染高风险者；应该注射乙型肝炎疫苗。如果孕妇本人HBsAg阳性；尤其伴HBeAg阳性；可以在分娩后给婴儿注射乙型肝炎疫苗。最近有研究提示；尽管孕期注射乙型肝炎免疫球蛋白对阻断乙型肝炎病毒的垂直传播有效；但母体内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的浓度高到一定程度时；将大大削减被动免疫的阻断作用；乙型肝炎病毒仍会通过胎盘感染给胎儿。广州中山大学附属第三医院最近完成的1项研究发现；乙型肝炎孕妇被动免疫后仍发生乙型肝炎病毒垂直传播；与孕妇血清内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的含量有关；也就是阻断效果与乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸的含量成反比。该研究发现；当孕妇体内乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸浓度达到10000copyL以上时；即使孕妇从怀孕28周后多次注射乙型肝炎免疫球蛋白等；仍有43％的母婴发生垂直传播。目前有宫内注射疫苗之说；但很危险；不普及。
2。2 甲型肝炎灭活疫苗
甲型肝炎一般不会经血传播；除非是在甲型肝炎潜伏期末期的病毒血症阶段。孕妇患甲型肝炎者一般不会感染胎儿；也未见对胎儿有致畸影响。孕妇如属甲型肝炎高风险者；则应在接触前或接触后接种甲型肝炎灭活疫苗。尽管动物实验未发现甲型肝炎灭活疫苗接种后对胎仔有不良影响；但有关孕妇接种后对胎儿的安全性研究尚未见报道。
2。3 流行性感冒病毒疫苗
孕妇在妊娠晚期因流感入院的危险性要高于20…44岁年龄组的人群。1966年以前；在妊娠期接种流感灭活疫苗颇为普遍；长期追踪观察证明；母体接种流感疫苗与其后代发生儿童期肿瘤或其他不良后果无关。目前应用较多的为流感流行毒株病毒亚单位灭活疫苗；含高纯度的甲型和乙型流感病毒表面抗原。美国疾病控制中心推荐对处于高危状态的孕妇及在流感流行季节时处于妊娠中；晚期的孕妇接种流感灭活疫苗。母体接种疫苗后；IgG抗体可以通过胎盘到达胎儿体内；在出生2个月后婴儿仍有高水平的疫苗特异性抗体；这种抗体足以保护婴儿出生后数月内免受流感病毒感染。
2。4 狂犬病血清疫苗
由于一旦发生狂犬病；病死率几乎达100％；故妊娠不是使用该疫苗的禁忌。常用的两种疫苗均为灭活的病毒疫苗；用于诱导自动免疫；但接种后要经7…10日才能检测到抗体；故还需同时应用狂犬病免疫球蛋白。孕妇接种后胎儿可得到被动免疫保护。
2。5 人类免疫缺陷病毒免疫球蛋白
人类免疫缺陷病毒（HIV）可垂直传播；通常是在妊娠期或分娩过程中由母亲传播给胎儿。有证据提示防止HIV垂直传播的因素包括母体高水平和（或）特异性内源性抗HIV抗体。Lambert等采用双盲；随机；对照的方法给28例在妊娠第20…30周感染了HIV的孕妇使用静脉注射用高效价抗HIV IgG；结果发现抗HIV IgG能迅速清除母体血清免疫复合物解离的p24抗原。这种抗HIV IgG接种后的不良反应轻；孕妇能很好耐受；亦未发现对胎儿产生不良影响。它能清除抗原血症；并可通过胎盘；与其他免疫球蛋白的药代动力学相似。在目前尚无有效HIV疫苗问世的情况下；被动免疫或许是一种降低HIV垂直传播危险性的方法。
2。6 破伤风类毒素
孕妇患破伤风可严重威胁其生命；新生儿的破伤风病死率也高达60％。有鉴于此；美国妇产科医师学会认为孕妇以往若未进行过初次免疫接种或近10年未再接受加强免疫者宜应用本品。有报道；孕期接受3次正规的破伤风类毒素注射；可使95％的新生儿得到保护。破伤风杆菌广泛存在于环境中；WHO建议；发展中国家的孕妇应每人至少接种2次破伤风类毒素；并在以后怀孕时完成共5次破伤风类毒素的全程免疫。
2。7 B群链球菌菌苗
B群链球菌感染是发达国家新生儿细菌感染中最主要的一种。在发展中国家；B群链球菌在新生儿感染中的致病作用尚不清楚。Baker最早尝试采用B群链球菌多糖菌苗进行母体免疫预防新生儿。 群链球菌感染；但该菌苗免疫原性不强；只在63％的母亲中产生有效免疫应答；未发生其他不良反应。为提高免疫原性；国外研制了针对最常见的B群链球菌血清型的蛋白…多糖结合菌苗；有些已用于人体临床试验；并取得良好结果；此种B群链球菌蛋白…多糖结合菌苗不久将用于母体免疫。
2。8 b型流感嗜血杆菌多糖疫苗
由b型流感嗜血杆菌（Hib）多糖荚膜制取。本品有不同制剂；有的结合白喉类毒素；有的结合脑膜炎双球菌外膜复合物。妊娠晚期接种本品可增加胎儿和新生儿的被动免疫力且无不良影响。发达国家已采用母体免疫接种预防Hib感染。有报道；孕妇对任何一种结合菌苗的应答比b型流感嗜血杆菌多糖疫苗更佳；另外；根据脐带血的抗体水平推断；母亲接受结合菌苗接种；其婴儿可获得6个月以上的保护。
2。9 肺炎链球菌多糖菌苗
从被杀死的肺炎链球菌荚膜中制备；为多价菌苗。肺炎链球菌有90种不同血清型；且各血清型之间很少有交叉反应。目前已生产了针对23种最主要血清型的肺炎链球菌多糖菌苗；最近又研制出针对9…11种最主要血清型的肺炎链球菌蛋白…多糖结合菌苗。美国公共卫生处免疫处理顾问委员会认为未有证据证实孕妇接种本疫苗对胎儿有害。WHO资助的多中心研究强调了肺炎链球菌作为出生头3个月内严重感染（特别是脑膜炎）病原体的危害性。有数据表明；孕妇接受肺炎链球菌多糖菌苗免疫；可能有助于预防婴儿在出生后1年内发生急性肺部感染。
2。10 百日咳菌苗
母体免疫预防婴儿百日咳始于50年前。美国C）hen等对100名中期妊娠孕妇；每隔2周接种1次效价递增的百日咳菌苗；共6次。同时设立同样人数的对照组；随访12个月以观察婴儿百日咳临床迹象。研究期间没有发生早产；有2人发热；绝大多数有明显的局部疼痛和触痛；有些人接种后2…3日手臂不能用力。在婴儿出生的头6个月里；对照组有6人家庭接触百日咳病儿；其中3例发生婴儿百日咳；而菌苗接种组有8人接触百日咳病儿；但没有发生临床病例。由此推论；百日咳菌苗母体免疫可预防接触百日咳病人的婴儿发生百日咳。
3； 妊娠期不应进行的免疫接种
孕妇和3个月内可能妊娠的妇女不应接种活病毒疫苗和活菌苗；一些不属紧急应用的疫苗；宜延至妊娠中晚期再使用。
3。1 风疹减毒活疫苗
由于风疹病毒可能对胎儿发育造成不良影响；因此；西方国家普遍开展育龄妇女风疹疫苗的计划接种。从理论上讲；妇女在怀孕前1周到怀孕后4周内接种本疫苗；胎儿发生先天性风疹综合征的机会为4。9％；因此；孕妇接种风疹疫苗有一定风险。当然；若孕妇无意中接种了疫苗；也不必因此而终止妊娠；可以继续观察；如发现血清的风疹病毒特异性IgM滴度持续较高（提示胎儿有宫内感染）或有胎儿畸形可能时；才终止妊娠。美国疾病控制中心于1979…1988年对在妊娠前后3个月内接种过RA273株风疹疫苗的683名妇女进行了登记；没有发现风疹疫苗造成先天性风疹综合征或胎儿异常的证据。
3。2 脊髓灰质炎疫苗
1958年的研究发现；孕妇接种脊髓灰质炎灭活疫苗后；其子女的抗体水平与母亲相同或略低；随后的流行病学调查发现脊髓灰质炎灭活疫苗似与儿童期早期神经管肿瘤有关；究其原因可能是疫苗污染了猴病毒40。
60年代初口服脊髓灰质炎疫苗问世后；特别推荐给孕妇使用。鉴于接种活疫苗可能出现病毒血症以及提示与疫苗相关畸形的病例报告（尚未证实）；对妊娠期使用口服脊髓灰质炎疫苗一直存有争议。有报道孕妇在妊娠头3个月内服用本疫苗并不增加流产率；对胎盘；胚胎亦无影响。现在；为在全球消灭脊髓灰质炎；口服脊髓灰质炎疫苗已在全球范围内使用；所以；每年有数以百万计的孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗。对孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗的流行病学研究表明；孕妇接种口服脊髓灰质炎疫苗不会对婴儿造成不良后果；也不会增加先天性畸形；在妊娠晚期接种口服脊髓灰质炎疫苗的孕妇；其新生儿的抗1和2型脊髓灰质炎病毒抗体滴度明显高于未接受口服脊髓灰质炎疫苗的孕妇所生的子女。
第十一讲孕产妇合并支气管哮喘的药物治疗
1；引言
支气管哮喘是妊娠期妇女较常见的合并症。据报道妊娠期哮喘的发生率约为1％； 出现哮喘持续状态约占0。2％。原有哮喘的妇女；妊娠期约13病情恶化；13病情减轻；13病情无变化。在病情加重的孕妇中；以妊娠29…36周最严重；孕期最后4周减轻；分娩时哮喘发作并不多见。妊娠期哮喘的治疗同一般哮喘；但孕妇是一个特殊的个体；治疗时应兼顾母儿的安全。以往临床医师过分强调妊娠期用药对胎儿的危害；而忽视了哮喘对孕妇和胎儿的不利影响。实际上妊娠期应用药物控制哮喘是十分必要的；这一点应引起临床医师的高度重视。本讲简要地介绍妊娠合并支气管哮喘的药物治疗。
2； 抗哮喘药在孕期的应用
2。1 肾上腺糖皮质激素
肾上腺糖皮质激素是目前治疗哮喘最有效的药物；对严重哮喘的病人宜及早应用激素。据报道；口服或吸入激素治疗孕妇哮喘均可产生良好的治疗效果。
2。1。1 泼尼松又称强的松；FDA划分为C类；是目前临床上应用最广泛的激素制剂。据国外的监测资料；236例孕妇在早孕期应用泼尼松；结果显示对胎儿无明显致畸影响。由于胎盘内存在11…B脱氢酶；大部分泼尼松在胎盘内被灭活；对胎儿少有影响。孕期每日服用泼尼松等于或小于10mg；是一个较为通用的安全剂量。
2。1。2 地塞米松又称氟美松；FDA划分为C类。目前尚无关于应用地塞米松致胎儿畸形的报道。因为11…B脱氢酶对地塞米松的灭活作用很弱；故地塞米松被广泛应用于孕周不足34周的早产儿；有明显的促胎肺成熟的作用。孕妇应用地塞米松可抑制雌三醇和皮质醇的生成；这些变化对胎儿有何影响尚缺乏研究。
2。1。3 倍氯米松 FDA划分为C类。本品为卤化皮质激素；经雾化吸入或鼻腔内喷雾用于治疗慢性支气管哮喘和各类鼻炎。动物实验发现本品有致畸作用。但在人类；并未观察到对胎儿有致畸作用。据国外的监测资料；回顾性分析在妊娠头3个月使用倍氯米松的孕妇395例；追踪新生儿的情况；未见明显的致畸作用。
2。1。4 曲安奈德又称丙酮缩去炎舒松；去炎舒松；梅曲安缩松。FDA划分为C类。曲安奈德是人工合成的皮质类固醇；具有强力的抗炎作用。动物实验证实；小鼠和大鼠应用曲安奈德可引起胎仔腭裂；而对灵长类动物则可发现胎仔中枢神经系统的畸形和宫内发育迟缓。妊娠期妇女应用曲安奈德对胎儿安全性的资料很不充分。个案报道可致胎儿严重对称性宫内发育迟缓；长期应用曲安奈德的不良反应较多；故宜慎用。
总之；目前尚无确切证据表明孕早期使用激素对胎儿有致畸作用。但孕妇不宜长期；大剂量应用激素；否则可导致过期妊娠；宫内发育迟缓；甚至宫内死胎；还可增加母婴感染的机会。
2。2 B肾上腺素受体激动剂
选择性作用于B2受体；具有直接扩张支气管平滑肌；增加纤毛运动；降低血管通透性；抑制肥大细胞及嗜碱性细胞释放过敏性介质的作用；为治疗支气管哮喘急性发作的一线药物。给药途径包括吸入；口服。常用药物为沙丁胺醇；特布他林；奥西那林等。
2。2。1 沙丁胺醇又称舒喘灵；羟甲叔丁肾上腺素；嗽必妥；FDA划分为C类。主要用于治疗支气管哮喘；在产科临床更多用于治疗早产。沙丁胺醇能通过胎盘；动物实验表明小鼠应用本品；胎仔腭裂的发生率增高；与剂量成正相关。据国外监测资料；孕早期3个月内应用本品1090例；其新生儿多指（趾）畸形的发生率似有升高；但不排除与母亲所患疾病相关。孕妇应用本品可引起母婴发生心动过速；以及出现一过性高血糖。由于沙丁胺醇可抑制子宫收缩；诱发产后出血；故分娩时应避免使用。
2。2。2 特布他林又称间羟舒喘宁；FDA划分为B类。本品最早用于治疗哮喘；现亦用治疗早产。特布他林能迅速通过胎盘；脐血中的药物浓度平均为母血中的36％。动物实验未发现本品有致畸作用。据国外的监测资料；149例孕妇在孕早期应用本品；未发现明显的致畸影响。口服特布他林；对孕妇葡萄糖耐量的影响较明显；但雾化吸入可减少不良反应。
2。2。3 奥西那林 FDA划分为C类。本品有口服和吸入两种制剂；雾化吸入应用更为广泛；主要治疗支气管哮喘。目前尚无应用本品导致胎儿畸形的报道；据国外监测资料；361例孕妇在孕早期使用本品；显示其新生儿多指（ 趾）畸形的发生率稍高；不排除与孕妇所患疾病相关。孕妇应用本品；可发现一过性心动过速；低血压；高血糖。
总之；B肾上腺素受体激动剂适用于妊娠期各种程度的哮喘患者；效果比较明显。口服制剂剂量较大；可能引起孕妇心动过速；产后出血等。但以吸入方式治疗用药剂量少；直接作用于呼吸道；全身的不良反应较少。
2。3 茶碱类药物
具有适度舒张支气管的作用；并能改善膈肌功能；预防呼吸肌疲劳；以及改善支气管纤毛运动。临床常用的药物有茶碱；氨茶碱和二羟丙茶碱。但疗效不如！ 肾上腺能激动剂及激素吸入的效果理想。可睡前给药；有助于减少夜间哮喘的发作。
2。3。1 茶碱茶碱属黄嘌呤类药物；FDA划分为C类。本品除能扩张支气管外；对心肌尚有正性肌力作用；能扩张血管和利尿；产科临床主要用于妊娠合并支气管哮喘及阻塞性肺疾病。目前尚无明显致胎儿畸形的报道。据国外监测资料；1240例孕妇在孕早期使用本品；显示新生儿心血管畸形；唇腭裂和脊柱裂的发生率稍多；但不排除与母亲所患疾病相关。
2。3。2氨茶碱氨茶碱是茶碱和乙二胺的缩合物；FDA划分为C类。动物实验证明；孕鼠大剂量静脉注射本品可引起胎仔爪趾畸形；但在人类妊娠中尚未发现胎儿指趾畸形。一般认为在治疗剂量范围内不会导致胎儿发生严重不良反应。但剂量过大；在分娩前6小时内应用本品可引起新生儿烦躁不安和心动过速；严重者可发生呕吐及角弓反张。分娩期静脉注射本品可引起子宫收缩乏力；应予注意。
2。3。3二羟丙茶碱又称喘定；属黄嘌呤类药物；FDA划分为C类。其作用和用途与氨茶碱相似；可供口服；肌内注射和静脉注射。据国外监测资料；97例孕妇孕早期应用本品；结果显示其新生儿心血管畸形的发生率稍高；不排除与母亲所患疾病相关。
2。4 色苷酸钠
是一种非皮质激素类抗炎制剂；FDA划分为B类。它不能直接舒张支气管平滑肌；但对接触各种变应原引起的即发和迟发性哮喘反应；皆有抑制作用。其主要机制可能是抑制肥大细胞释放介质；一般用于慢性哮喘患者。本品口服吸收甚微；一般采用喷雾吸入。在分娩前或接触过敏原前作为预防哮喘发作效果较好。动物实验未发现本品有致畸作用；孕妇应用本品对胎儿亦安全。有报道；296例孕妇在妊娠期应用本品；未见明显致畸作用。
2。5 M胆碱受体拮抗剂
M胆碱受体拮抗剂可抑制因理化因子激惹气道胆碱能神经末梢而引起的哮喘发作；也适用于因精神紧张；分娩劳累激惹迷走神经而引起的哮喘发作。常用制剂为阿托品或异丙托溴铵的气雾剂。
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