细胞叛逆者 -罗伯特·温伯格1111-第6章
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个周期周而复始，见诸于大多数从月经初潮直至绝经期的妇女——年龄常在12岁至u50岁之间。
许多研究者追溯乳腺癌的根源，归咎到上皮细胞在雌激素驱动下的阶段性反复增殖。现代社会中，这种疾病的发病率上升似乎和月经周期数显著增多相关。由于营养大大改善了，20世纪末的女孩子们比起她们的曾祖母来，月经初潮要提前四五年。此外，西方社会的生育实践改变了。本来怀孕和哺乳都会抑制月经周期，现在这两种经历不仅延迟出现，而且它们在成年生活中只占几年的时间。而在一个世纪前，女性一生中有30年的时间处在怀孕和哺乳中。后果之一，一个18岁的现代女孩，其乳腺细胞在雌激素驱动下的增殖回合相当于她曾祖母的乳腺组织在一生中经历的增殖次数。促进细胞生长的因素再次对肿瘤的形成起了重要作用。在这些影响之外，早育、早哺乳能够降低一生中乳腺癌的发病风险，这种保护作用的具体机理尚待阐明。
因此，埃姆斯首先提出的这个观点要比科学家们想象的更为深奥。诱变因子的确有致癌作用，但是其他因素通过促进细胞增殖也有致癌作用。与诱变因子联手，这些被称作“启动子”的促进生长因子，能够加快多种癌症的发育进程。
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第七章 刹车势：发现肿瘤抑制基因
1982年，基因点突变的发现，对分子生物学家有着极大的吸引力。他们的一贯目标是将复杂的肿瘤生物学机制变成简单的基本机制。对癌症的发育，正常细胞基因组的一次突变足矣。他们喜欢这样的观点。但是，在同一年，随着伙伴癌基因的发现，形成肿瘤所必须的突变数目攀升至两个。但即使是这个数字，对分子生物学家仍有魅力。两个突变基因代表的复杂度还是容易处理的。然而这个数字仍然遭到非难。到20世纪80年代中期，大多数肿瘤在其发育过程中必须累积的突变数目远不止两个，这一点愈来愈明显。来自流行病学的资料提示癌症形成至少需要六个步骤；很多科学家猜测，其中每一个步骤，代表细胞在走向癌变深渊途中，造就了一个新的突变基因。
这种认识促使人们搜寻预计存在于人类癌细胞基因组中多个突变癌基因。进行搜捕行动的研究人员得到的是意外和深深的失望。他们找不到共存于一个肿瘤细胞基因组中的突变癌基因群体。有些肿瘤拥有CC癌基因，另一些是my c或NyC或erb，B2但同时具备即使是两个癌基因的，也极为罕见。癌症的发育是连续激活一组癌基因的想法不攻自破。一定有什么地方大错特错了。
摆脱窘境有两条路可走。要么和大量间接证据相反，也许肿瘤的确并不拥有多个突变基因。要不然就是癌细胞真的拥有六个甚至更多的突变基因，但大部分和癌基因没有瓜葛。假定存在的这些基因在人类肿瘤的形成中也许发挥着同样举足轻重的作用。诚如是，基因研究者就是在缘木求鱼了。他们一叶障目，不见泰山，把癌基因当做了致癌基因的全部，犯了方向性错误。
到20世纪80年代中期，终于在人类肿瘤DNA中找到了和癌基因迥异的突变基因。新来者被称作“肿瘤抑制基因”。这项发现填补了人类肿瘤形成之谜中的一大漏洞。这种新基因类型的发现，所进行的实验与病毒研究、基因克隆、基因移植（1975年以后的10年中，这类实验使人们对癌基因的兴趣陡增）相去甚远。
研究者们采用的是一种叫做“细胞杂交”的奇特的实验程序。牛津大学的亨利·哈里斯（Henry Harris）是运用这种技术的高手，他们让细胞群生活在培养皿底部，并且使它们互相融合。哈里斯及其后来者通过这种融合——实即细胞间的交配——发现了有关癌细胞内部基因行为的真相，其中包括肿瘤抑制基因的发现。
在20世纪70年代中期开始细胞融合实验前很久，遗传学家已经在生物体之间进行了交配实验。如前所述，19世纪60年代奥地利修土格雷戈尔·孟德尔第一次进行了系统的遗传交配研究，他对不同品系的豌豆属植物做了杂交实验。他的工作在整整一代人中湮没无闻，直到1900年才重见天日。他发现的遗传定律奠定了现代遗传学的基础，引出生物信息是由不同的信息包传递的观点，这种信息包后来被称作基因。
遗传学在20世纪的突破性进展揭示，所有生物体，包括最简单的单细胞生物体如细菌和酵母菌都以基因作为传宗接代的模板。而且事实上，从细菌到人类，所有的生物体都演化成具有精细复杂的交配机制。各物种的根本动机是相同的，而且显而易见：交配使得物种成员的基因能够交换和融合。因为所有物种都是由遗传上多姿多彩的个体组成的种群，交配提供了检验新的基因组合的机会。新的基因组合有可能繁衍出比父母更适于生存的子代。反过来，这种不断增强的适应性又为进化开辟道路。
控制遗传特征不同的个体之间的交配，成为研究基因行为的强大工具——尤其可以搞清交配中一方的基因是如何和另一方的基因融合的。细菌和酵母菌能够互相交配，而哺乳动物的组织细胞则缺乏这种能力。哺乳动物细胞之间惟一自然的交配是精子和卵子的融合。这一事实妨碍了研究者观察不同类型细胞——比如一个人的骨细胞和另一个人的骨细胞或者同一个人的骨细胞与肌细胞——的交配结果。
哈里斯试图规避自然强加的束缚。首先，他迫使培养皿中的动物细胞彼此融合。这些细胞的融合尽管存在高度的人为性，但它们提供了使不同来源的细胞彼此交配的途径。在培养皿中，某些病毒颗粒能够使一个细胞与相邻的另一个细胞的外膜相互融合，哈里斯采用的融合技术正是倚重了这些病毒的本领。结果是两个母细胞的细胞核共享一个细胞外膜。不久，两个细胞核也会融合，它们的基因融会在单一的细胞核之中。
在一定条件下，可能有几十个细胞同时卷入融合的漩涡，形成太过笨拙以至于不利生长和分裂的细胞巨无霜。但是在两个细胞之间进行的融合要有趣得多。细胞对的杂交后代可以生长、分裂，将来源于母细胞双方的基因子子孙孙地传递下去。
和绝大多数婚姻一样，只有当配偶双方存在很大差异时，两个细胞的交配才会有趣。人们对遗传学感兴趣，是因为人们总想预测后代的特征。究竟哪一方的基因更有影响力？
人类遗传学引来类似的问题：小约翰的眼睛会像父亲还是母亲？他会有父亲那样的红头发还是母亲的棕发？
结果常常难以逆料，说明双亲各自提供的基因正在展开争斗。就整个生物体而言，不论酵母菌还是人类，交配后代拥有两份作为特定形状模板的基因副本。这两份基因副本的信号也许有矛盾之处。约翰从父母身上也许继承了一个棕眼珠基因和一个蓝眼珠基因。问题是哪一个基因将最终决定他眼珠的颜色。
赢家常被称作显性基因，输家则是隐性基因。显性基因在影响细胞的新陈代谢方面常常更具权威。例如，眼珠颜色的显性基因可能有合成眼睛色素的能力，而隐性基因则无能为力。
基于上述考虑，哈里斯把人类和啮齿类动物的细胞以不同的组合进行融合实验，试图搞清它们的基因是如何融为一体的。最让人兴奋的是对正常细胞和癌细胞的包办婚姻。他将要把这些细胞混养在一个培养皿中，将它们按对融合，然后研究正常细胞和癌细胞的杂交后代有何表现。
细胞杂交的结果似乎一清二楚。癌症在生物体内属于显性因素，肿瘤细胞的生长无疑也要比正常细胞势头更猛。因此，如果将癌细胞和正常细胞融合，癌细胞生猛的基因必定会呈现压倒性优势。照此推理，杂交细胞虽然拥有两套基因，但它的表现一定会类似亲代癌细胞。将这个杂交细胞注入小鼠或大鼠，应该能播下肿瘤的种子。
但是哈里斯的发现截然相反。正常细胞和癌细胞的杂种从无导致肿瘤的能力。盛极一时的预测犯了一个180“ 的大错误。正常细胞的生长基因居显性地位；致癌基因则是隐性的。
对哈里斯得出的怪诞结论只有一个合理解释，正常细胞似乎拥有调控正常细胞生长的基因。相反，肿瘤细胞在其癌变途中必定抛弃了这些基因，因而也就不受这些基因的正常化生长特性的影响。哈里斯安排在培养皿中的两个细胞洞房花烛之后，由正常细胞方提供的正常化基因，重新取得了对癌细胞的控制权，迫使细胞生长浪子回头，步入正途。
这种魔高一尺，道高一丈的思路还可以深入下去。正常细胞的基因似乎在使细胞放慢生长的脚步。事实上，它们就好比刹车，使细胞能够抵御疯长的倾向。由于癌细胞丧失了这些基因，它们也就没有了刹车机制。一旦细胞杂交给癌细胞重新安装了刹车机制，它的疯长势头就被阻遏了。现在，终于可以给狂奔的烈马——癌细胞的无限生长趋势——套上笼头了。
上述研究结果和癌基因是显性的流行看法无一相合。而后者是研究人员对癌基因10年研究的结晶。将被突变激活的癌基因注入携带正常原癌基因的细胞时，无疑癌基因应占统治地位。它们奴役正常基因，迫使细胞失控生长。这就是说，原癌基因作为隐性基因副本，具有促进细胞按部就班、正常繁衍的功能；而突变癌基因是亢进的显性表达形式，是癌细胞不懈增殖的推动力。
因此，由于哈里斯的生长正常化基因有着与原癌基因及癌基因极为不同的功能，有必要赋予它一个新的名称。根据它在细胞融·48·合中的表现，它被称作肿瘤抑制基因。原癌基因亢进的显性形式和惰性、隐匿表达的肿瘤抑制基因似乎在癌症的形成中都有不俗表现。
尽管要通过基因克隆技术分离出肿瘤抑制基因还须花上好几年时间，但是铁证如山，一切试图弄清癌症遗传基础的研究人员，都不能无视肿瘤抑制基因的存在。
至此，癌症舞台上已经有两组基因演员登场亮相，每一组在控制细胞生长的机制中发挥着不同的作用。原癌基因宛如汽车的油门踏板，它的突变癌基因形式好比将油门一踩到底。相反，肿瘤抑制基因的功能就像到车，当正常细胞发育成癌细胞时，它们可能抛弃或者失活肿瘤抑制基因，导致刹车机制的缺陷。上述任一种机制似乎都可阐明细胞疯长的原理。
癌症的形成存在两种大相径庭的解释，应该有所取舍。会不会有些肿瘤细胞通过一种机制实现癌变生长，而其他细胞则采用另一种机制呢？抑或癌细胞内部同时运作着两种机制？也许，踩足油门和刹车故障协力促成了癌症的发育。
山重水复疑无路，答案不会那么快产生。但是，肿瘤抑制基因的发现确实开启了癌症研究的另一扇大门——癌症的遗传性。癌症常常有家族史，肿瘤抑制基因为许多家族性癌症的起源提供了一个理由。眼睛里的癌哈里斯的研究显示，肿瘤抑制基因的丧失在某些癌症的发生发展中起着关键作用。一旦细胞摒弃了该基因的抑制作用，细胞的生长程序也就猛然启动了。刹车失灵了，汽车就如脱缰野马，难免失控。
细胞可以有很多方法失活或抛弃基因。 几乎所有方法都是经由构成基因的DNA序列发生突变完成的。 基因中间常有大段DNA碱基链缺失。偶尔，染色体中包含很多基因的某个区域会个被抛弃。
但是，细胞去除一个基因的最简便、因而也是最常用的方法要微妙得多。在基因的碱基序列中只有一个碱基的变化——即点突变——最为常见。尽管微乎其微，但是如果这个改变发生在基因的某个关键序列上，会引发致命的后果。点突变可能在基因中插入某些不当的标点符号；由于这些标点通常标识着基因的结束，它们可能导致提前中断基因阅读，引起该基因指引的蛋白质缩量合成。此外，基因的蛋白质产物在其氨基酸链中可能发生某种改变，导致该蛋白质功能失调。不管突变范围大小如何，结果是一样的：细胞将无法得到突变基因的服务。
事实上，丧失肿瘤抑制基因的过程要比上面所讲的更为复杂。几乎所有的人体细胞都拥有两份基因副本，它们分别来自父母双方的基因。就肿瘤抑制基因而言，两份基因副本给细胞提供了双保险。万一细胞意外失去了一个肿瘤抑制基因，另一份副本中的肿瘤抑制基因可以是绝好的替补队员。在减缓细胞生长方面，半个刹车垫几乎总是和一整个难分高下。
这种双保险体现了人体为防止癌症形成的一般做法。细胞不大会丢失一个肿瘤抑制基因，至于同时失去两个，更是非常不可能。特别是通过突变失活而丧失基因，在每代细胞中通常只有百万分之一的可能性。因此，每代细胞同时丢失两份基因副本的概率是百万分之一的平方。可是，由于复杂的遗传机制，实际风险要高一点——高于十亿分之一，下文将讨论这样一些机制。即便如此，细胞粗心大意地丢失两份重要的生长控制基因的概率还是很小很小的，这就为阻止细胞疯长垒起了一道高高的屏障。
连续两记猛击剔除肿瘤抑制基因的原动力，是多种肿瘤形成的关键。在研究一种罕见的眼睛肿瘤——视网膜神经胶质瘤时，我们第一次认识到这种动力。这种肿瘤只发生在六七岁以下的儿童中，而且发病率只有两万分之一。美国每年死于癌症的人超过50万， 但是每年新发的视网膜神经胶质瘤病例只有200出头。这种罕见的肿瘤似乎源自胚胎视网膜细胞，这些细胞通常必定会长成光感受器——视杆细胞和视锥细胞，感知光线并将电信号通过视神经传递到大脑，以此对光作出反应。
该病可分成两类。散发性视网膜神经胶质瘤患儿并无曾患此病的近亲。而在家族性病例中，家族几代成员中常有不止一个人患有这种本来很罕见的恶疾。
1971年， 德克萨斯的儿科医生艾尔弗雷德·克努森（AlfredKnudson）提出一个理论，将两类视网膜神经胶质瘤统一在一把遗传之伞下。他认为一个视网膜细胞必须经过两次基因突变才能发展为视网膜神经胶质瘤。散发型中，要么是在胚胎发育过程中，要么是在出生后不久，某个视网膜细胞相继发生两次突变，而后才开始失控生长。
克努森认为该病的家族型发生两次突变的情况大有讲究。在最终发育成婴儿的受精卵中已经出现了一次突变。这次突变也许是从患有同样疾病的父母一方继承而来，也许是在精子或卵子的形成过程中发生的，而后突变传递给发育着的胚胎的所有细胞。相应地，新生儿的所有细胞——最重要的是包括了视网膜细胞——获得了一份突变基因副本。此后，任何一个视网膜细胞只须再来一次突变就能满足诱发眼癌必须的双重突变条件。
回想一下袭击除性腺以外所有细胞基因组的体细胞突变。由于突变的发生纯属偶然，因而同一个视网膜细胞发生两次体细胞突变的可能性是极小的。实际上，在400O名儿童中只有1名患有散发性视网膜神经胶质瘤； 而且患儿视网膜肿瘤的数目总是只有1个。
相反，家族性视网膜神经胶质瘤发病时，一次偶然的体细胞突变就足以引发肿瘤暴长。由于视网膜中靶细胞的数目庞大（超过1000万），而且单细胞突变的概率为百万分之一，因此继承了突变基因和相关的�
