是药三分毒-第25章

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盐沉淀析出。又如橙皮甙、芦丁、黄芩甙、甘草皂甙均易溶于碱性溶液，当加入酸后可使之沉淀析出。某些蛋白质溶液，可以变更溶液的pH值利用其在等电点时溶解度最小的性质而使之沉淀析出。此外，还可以用明胶、蛋白溶液沉淀鞣质；胆甾醇也常用以沉淀洋地黄皂甙等。可根据中草药有效成分和杂质的性质，适当选用。

　　●盐析法：

　　盐析法是在中草药的水提液中，加入无机盐至一定浓度，或达到饱和状态，可使某些成分在水中的溶解度降低沉淀析出，而与水溶性大的杂质分离。常用作盐析的无机盐有氯化钠、硫酸钠、硫酸镁、硫酸铵等。例如三七的水提取液中加硫酸镁至饱和状态，三七皂甙乙即可沉淀析出，自黄藤中提取掌叶防己碱，自三颗针中提取小檗碱在生产上都是用氯化钠或硫酸按盐析制备。有些成分如原白头翁素、麻黄碱、苦参碱等水溶性较大，在提取时，亦往往先在水提取液中加入一定量的食盐，再用有机溶剂萃取。

　　●透析法：

　　透析法是利用小分子物质在溶液中可通过半透膜，而大分子物质不能通过半透膜的性质，达到分离的方法。例如分离和纯化皂甙、蛋白质、多肽、多糖等物质时，可用透析法以除去无机盐、单糖、双糖等杂质。反之也可将大分子的杂质留在半透膜内，而将小分子的物质通过半透膜进入膜外溶液中，而加以分离精制。透析是否成功与透析膜的规格关系极大。透析膜的膜孔有大有小，要根据欲分离成分的具体情况而选择。透析膜有动物性膜、火棉胶膜、羊皮纸膜（硫酸纸膜）、蛋白质胶膜、玻璃纸膜等。油常多用市售的玻璃纸或动物性半透膜扎成袋状，外面用尼龙网袋加以保护，小心加入欲透析的样品溶液，悬挂在清水容器中。经常更换清水使透析膜内外溶液的浓度差加大，必要时适当加热，并加以搅拌，以利透析速度加快。为了加快透析速度，还可应用电透析法，即在半透膜旁边纯溶剂两端放置二个电极，接通电路，则透析膜中的带有正电荷的成分如无机阳离子、生物碱等向阴极移动，而带负电共荷的成分如无机阴离子、有机酸等则向阳极移动，中性化合物及高分子化合物则留在透析膜中。透析是否完全，须取透析膜内溶液进行定性反应检查。
●结晶、重结晶和分步结晶法：

　　鉴定草药化学成分，研究其化学结构，必须首先将草药成分制备成单体纯品。在常温下，物质本身性质是液体的化合物，可分别用分馏法或层析法进行分离精制。一般地说，草药化学成分在常温下多半是固体的物质，都具有结晶的通性，可以根据溶解度的不同用结晶法来达到分离精制的目的。研究中草药化学成分时，一旦获得结晶，就能有效地进一步精制成为单体纯品。纯化合物的结晶有一定的熔点和结晶学的特征，有利于鉴定。如果鉴定的物质不是单体纯品，不但不能得出正确的结论，还会造成工作上的浪费。因此，求得结晶并制备成单体纯品，就成为鉴定草药成分、研究其分子结构重要的一步。

　　①杂质的去除：草药经过提取分离所得到的成分，大多仍然含有杂质，或者是混合成分。有时即使有少量或微量杂质存在，也能阻碍或延缓结晶的形成。所以在制备结晶时，必须注意杂质的干扰，应力求尽可能除去。有时可选用溶剂溶出杂质，或只溶出所需要的成分。有时可用少量活性炭等进行脱色处理，以除去有色杂质。有时可通过氧化铝、硅胶或硅藻土短柱处理后，再进行制备结晶。但应用吸附剂除去杂质时，要注意所需要的成分也可能被吸附而损失。此外，层析法更是分离制备单体纯品所常用的有效方法。

　　如果一再处理仍未能使近于纯品的成合结晶化，则可先制备其晶态的衍生物，再回收原物，可望得到结晶。例如游离生物碱可制备各种生物碱盐类，羟基化合物可转变成乙酸化物，碳基化合物可制备成苯踪衍生物结晶。美登碱在原料中含量少，且反复分离精制难以得到结晶，但制备成3…滇丙基美登碱结晶后，再经水解除去澳丙基，美登碱就能制备成为结晶。

　　②溶剂的选择：制备结晶，要注意选择合宜的溶剂和应用适量的溶剂。合宜的溶剂，最好是在冷时对所需要的成分溶解度较小，而热时溶解度较大。溶剂的沸点亦不宜太高。一般常用甲醇、丙酮、氯仿、乙醇、乙酸乙酯等。但有些化合物在一般溶剂中不易形成结晶，而在某些溶剂中则易于形成结晶。例如葛根素、逆没食子酸在冰醋酸中易形成结晶，大黄素在吡啶中易于结晶，萱草毒素在N，N…甲基甲酞胺中易得到结晶，而穿心莲亚硫酸氢钠加成物在丙酮一水中较易得到结晶。又如蝙蝠葛碱通常为无定形粉未，但能和氯仿或乙醚形成为加成物结晶。

　　③结晶溶液的制备：制备结晶的溶液，需要成为过饱和的溶液。一般是应用适量的溶剂在加温的情况下，将化合物溶解再放置冷处。如果在室温中可以析出结晶，就不一定放置于冰箱中，以免伴随结晶析出更多的杂质。

　　“新生态”的物质，即新游离的物质或无定形的粉末状物质，远较晶体物质的溶解度大，易于形成过饱和溶液。一般经过精制的化合物，在蒸去溶剂抽松为无定形粉末时就是如此，有时只要加入少量溶剂，往往立即可以溶解，稍稍放置即能析出结晶。例如长春花总弱碱部分抽松后加入1。5倍量的甲醇溶解，放置后很快析出长春碱结晶。又如蝙蝠葛碱在乙醚中很难溶解，但当其盐的水溶液用氨液碱化，并立即用乙醚萃取，所得的乙醚溶液，放置后即可析出蝙蝠葛碱的乙醚加成物结晶。

　　制备结晶溶液，除选用单一溶剂外，也常采用混合溶剂。一般是先将化合物溶于易溶的溶剂中，再在室温下滴加适量的难溶的溶剂，直至溶液微呈浑浊，并将此溶液微微加温，使溶液完全澄清后放置。例如J…细辛醚重结晶时，可先溶于乙醇，再滴加适量水，即可析出很好的结晶。又如自虎杖中提取水溶性的虎杖甙时，在已精制饱和的水溶液上添加一层乙醚放置，既有利于溶出其共存的脂溶性杂质，又可降低水的极性，促使虎杖甙的结晶化。自秦皮中提取七叶甙，也可运用这样的办法。

　　在结晶过程中，一般是溶液浓度高，降温快，析出结晶的速度也快些。但是其结晶的颗粒较小，杂质也可能多些。有时自溶液中析出的速度太快，超过化合物晶核的形成分子定向排列的速度，往往只能得到无定形粉末。有时溶液太浓，黏度大反而不易结晶化。如果溶液浓度适当，温度慢慢降低，有可能析出结晶较大而纯度较高的结晶。有的化合物其结晶的形成需要较长的时间，例如铃兰毒甙等，有时需放置数天或更长的时间。

　　④制备结晶操作：制备结晶除应注意以上各点外，在放置过程中，最好先塞紧瓶塞，避免液面先出现结晶，而致结晶纯度较低。如果放置一段时间后没有结晶析出，可以加入极微量的种晶，即同种化合物结晶的微小颗粒。加种晶是诱导晶核形成常用而有效的手段。一般地说，结晶化过程是有高度选择性的，当加入同种分子或离子，结晶多会立即长大。而且溶液中如果是光学异构体的混合物，还可依种晶性质优先析出其同种光学异构体。没有种晶时，可用玻璃棒蘸过饱和溶液一滴，在空气中任溶剂挥散，再用以摩擦容器内壁溶液边缘处，以诱导结晶的形成。如仍无结晶析出，可打开瓶塞任溶液逐步挥散，慢慢析晶。或另选适当溶剂处理，或再精制一次，尽可能除尽杂质后进行结晶操作。

　　⑤重结晶及分步结晶：在制备结晶时，最好在形成一批结晶后，立即倾出上层溶液，然后再放置以得到第二批结晶。晶态物质可以用溶剂溶解再次结晶精制。这种方法称为重结晶法。结晶经重结晶后所得各部分母液，再经处理又可分别得到第二批、第三批结晶。这种方法则称为分步结晶法或分级结晶法。晶态物质在一再结晶过程中，结晶的析出总是越来越快，纯度也越来越高。分步结晶法各部分所得结晶，其纯度往往有较大的差异，但常可获得一种以上的结晶成分，在未加检查前不要贸然混在一起。
⑥结晶纯度的判定：化合物的结晶都有一定的结晶形状、色泽、熔点和熔距，可以作为鉴定的初步依据。这是非结晶物质所没有的物理性质。化合物结晶的形状和熔点往往因所用溶剂不同而有差异。原托品碱在氯仿中形成棱柱状结晶，熔点207℃；在丙酮中则形成半球状结晶，熔点203℃；在氯仿和丙酮混合溶剂中则形成以上两种晶形的结晶。又如N…氧化苦参碱，在无水丙酮中得到的结晶熔点208℃，在稀丙酮析出的结晶为77℃…80℃。所以文献中常在化合物的晶形、熔点之后注明所用溶剂。一般单体纯化合物结晶的熔距较窄，有时要求在0。5℃左右，如果熔距较长则表示化合物不纯。

　　但有些例外情况，特别是有些化合物的分解点不易看得清楚。也有的化合物熔点一致，熔距较窄，但不是单体。一些立体异构体和结构非常类似的混合物，常有这样的现象。还有些化合物具有双熔点的特性，即在某一温度已经全部融熔，当温度继续上升时又固化，再升温至一定温度又熔化或分解。如防己诺林碱在176℃时熔化，至200℃时又固化，再在242℃时分解。中草药成份经过同一溶剂进行三次重结晶，其晶形及熔点一致，同时在薄层层析或纸层层析法经数种不同展开剂系统检定，也为一个斑点者，一般可以认为是一个单体化合物。但应注意，有的化合物在一般层析条件下，虽然只呈现一个斑点，但并不一定是单体成分。例如鹿含草中主要成分为高熊果砍，异高熊果甙极难用一般方法分离，经反复结晶后，在纸层及聚酞胺薄层上都只有一个斑点，易误认为单一成分，但测其熔点在115　℃…　125℃，熔距很长。经制备其甲醚后，再经纸层层析检定，可以出现两个斑点，异高熊果甙的比移值大于高熊果甙。又如水菖蒲根茎挥发油中的α…细辛醚，和β…细辛醚，在一般薄层上均为一个斑点，前者为结晶，熔点63℃，后者为液体沸点296℃，用硝酸银薄层或气相层析很容易区分。有时个别化合物可能部分地与层析纸或薄层上的微量金属离子、酸或碱形成络合物、盐或分解而产生复斑。因此，判定结晶纯度时，要依据具体情况加以分析。此外，高压液谱、气相层析、紫外光谱等，均有助于检识结晶样品的纯度。

　　以上，我们不厌其烦地谈到了中药的提纯方法，也就是粮食、蔬菜、水果的提纯方法，请问你敢吃这些东西吗？

（3）草药提纯之后就出现了毒性
　
　　目前草药提取物：黄芪、越橘、蒲公英、辛弗林、甘菊花、当归、紫锥菊、淫洋藿、人参、银杏、葡萄籽、绿茶、大豆异黄酮、蒺藜子、红景天、大黄、红车轴草、问荆草、卡瓦、牛蒡根、黑升麻、何首乌、绞股蓝、葡萄皮、山楂叶、水飞蓟、灵芝、五味子、白柳皮、番茄红素、贯叶连翘等，大量地出现在市场上。

　　但是有关草药注射剂的临床不良反应的报道，也是逐年增加；尤其是我国的过敏反应特别多。如果不认识其研究与开发中的主要问题和其利弊，那么其潜在的危险因素将给病人带来更大的痛苦。

　　这是因为中草药注射剂的研究难度大，有效成分、不明成分和杂质在多数情况下难以区分，提取纯度难以达到要求。其次，在提取、精制过程中，难免会混有如蛋白质、鞣质、树脂等可能产生变应性反应的物质或杂质。

　　尤其是我国的中药材受到化肥、农药的污染，因此草药提纯的难度太大。

　　据说，我国的参芪注射液、双黄连注射液、川芎嗪注射液、丹参注射液等，给病人使用之后，经常出现过敏反应。

　　中国的制剂研究水平与国外相比，尚存在较大的差距，尤其是草药制剂的研究水平更有待进一步的提高。

　　然而草药必须提纯！

　　什么？你刘弘章刚刚说完草药提纯不好，怎么又说草药必须提纯呢？是的，这是西医的需要。

　　西医需要作用快速的药物从事手术、抢救工作，但是化学药物的高度毒性，影响了临床。为了保证手术、抢救的安全进行，西医需要使用低毒的药物。

　　世界上最早研究草药提纯的是西欧，他们从金鸡纳皮的树皮里提取了奎宁、从爱尔兰的民族医生的药丸里提取了洋地黄毒甙、从马拉雅拉姆的民族医生的药丸里提取了降压灵。

　　中国也有这样的能人，他叫赵承嘏，字石民，生于1885年，卒于1966年，享年81岁。江苏省江阴县人，是英国曼彻斯特大学的博士。1925年，赵承嘏到北京协和医学院任药物化学教授兼药理系代主任，开始了草药研究工作，对麻黄、延胡索、莽草、贝母、钩吻等的化学成分进行了研究，发表了论文10余篇，成为我国草药化学研究的先驱者。

　　然而这些科学家不是为中医服务的，他们是为西医寻找低毒药物；而且他们不是研究中药提纯，而是叫生药提纯。

　　也就是说，现在许多人糊涂了，一提草药，他们就说是中药；一提草药提纯，他们就说是中药提纯。岂不知西医也研究草药？

　　我们北京医学院也有生药专业，有许多教授、学生；他们每天就是学习研究草药的化学成分，并且搞草药提纯。但是他们与中医是两码事！

　　20世纪70年代，中国从草药青蒿中成功提取的抗疟新药青蒿素，被有关报纸吹嘘为中国中医药研究的重大科研成果，并荣获1978年科学大会奖。

　　可笑吗？很可笑！因为青蒿素已经被世界卫生组织从中药的队伍中清除出去；随之列入了西药的队伍。

（4）草药并非中国独有
　　我们中国人把草药称之为中药，然而草药并非只长在中国，因为世界各国都生长草药，然而世界各国都是善待草药，从来没听说用化肥、农药种植，更没听说用硫磺、磷化锌去熏草药。

　　目前以日本、韩国、印度、泰国为首的民族医药，和以德国、法国等为主的欧洲国家植物类药等草药，不仅占据了国外草药市场的绝大部分江山，也同时在中国登堂入室。洋人的草药在2003年的中国销售额达26亿美元，占有26％的中国市场。

　　在1981—2002年全球上市新化学合成药物中，草药产物及其衍生物占到28％，草药产物的合成、半合成药物占到24％，化学合成药物为32％，生物药物和疫苗为15％左右。可以看出，一半化学合成新药来自草药产物，采用草药产物进行新药研发大有所为。2003年，欧洲非处方植物药销售额为9190万欧元。世界卫生组织报告认为，全球超过40亿人口在使用草药，并且每年保持10％的增长率。

　　你看，我们有些大陆人一提草药就说是中药，而且要让中药走向全世界，这是非常可笑的。

　　从总体来说，草药就是植物药；传统医药就是这些草药的制剂。

　　德国是植物药生产的大国，多为单一的天然植物药提取物，或为三至四味植物药的简单复方。德国也是欧盟中使用植物药最多的国家，约占欧洲草药市场的70％。草药的应用在德国已经具有合法地位，并被纳入了德国医疗保险系统。

　　据调查，德国85％的人认为草药有效，毒性低，德