考博生化和分子生物学复习笔记-第12章
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甲状腺素
酪氨酸
黑色素
苯丙氨酸、酪氨酸
精胺、精脒
蛋氨酸、鸟氨酸
九、尿素的生成
线粒体
NH3＋CO2＋H2O
2*ATP 氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ（CSP…Ⅰ）
2*ADP N…酰谷氨酸（AGA）；Mg＋＋
氨基甲酰磷酸 Pi 胞液
鸟氨酸 瓜氨酸
ATP 瓜氨酸 天冬氨酸 α…酮戊二酸 氨基酸
AMP ASS
鸟氨酸 精氨酸代琥珀酸 草酰乙酸 谷氨酸 α…酮酸
尿素
苹果酸
精氨酸 延胡索酸
ASS：精氨酸代琥珀酸合成酶
尿素分子中的2个氮原子，1个氨，另1个天冬氨酸，而天冬氨酸又可由其他氨基酸通过转氨基作用而生成。
线粒体中以氨为氮源，通过CSP…Ⅰ合成氨甲酰磷酸，并进一步合成尿素；在胞液中以
谷氨酰胺为氮源，通过CSP…Ⅱ，催化合成氨基甲酰磷酸，并进一步参与嘧啶的合成。CSP…Ⅰ的活性可用为肝细胞分化程度的指标之一；CSP…Ⅱ的活性可作为细胞增殖程度的指标之一。
氨基甲酰磷酸的生成是尿素合成的重要步骤。AGA是CSP…Ⅰ的变构激动剂，精氨酸是AGA合成酶的激活剂。
第三章 核苷酸代谢
核酸的分子组成：基本组成单位是核苷酸，而核苷酸则由碱基、戊糖和磷酸三种成分连接而成。
两类核酸：脱氧核糖核酸（DNA），存在于细胞核和线粒体内。
核糖核酸（RNA），存在于细胞质和细胞核内。
１、碱基：
NH2
NH2 O CH3 O O
O O O NH2
胞嘧啶 胸腺嘧啶 尿嘧啶 鸟嘌呤 腺嘌呤
嘌呤和嘧啶环中均含有共轭双键，因此对波长260nm左右的紫外光有较强吸收，这一重要的理化性质被用于对核酸、核苷酸、核苷及碱基进行定性定量分析。
２、戊糖：DNA分子的核苷酸的 糖是β…D…2…脱氧核糖，RNA中为β…D…核糖。
３、磷酸：生物体内多数核苷酸的磷酸基团位于核糖的第五位碳原子上。
一、嘌呤核苷酸代谢
１、合成原料 CO2 甘氨酸
C6 N7
天冬氨酸 N1 C5
甲酰基（一碳单位） C2 C4 C8 甲酰基（一碳单位）
N3 N9
谷氨酰胺
２、合成过程
１）从头合成：
5…磷酸核糖 PRPP合成酶 磷酸核糖焦磷酸 PRPP酰胺转移酶 5…磷酸核糖胺
ATP AMP （PRPP）
ATP AMP 次黄嘌呤核苷酸
（IMP）
GTP GMP 黄嘌呤核苷酸
（XMP）
嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的，而不是首先单独合成嘌呤碱然后再与磷酸核糖结合而成的。
２） 补救合成：
利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。生理意义为：一方面在于可以节省从头合成时能量和一些氨基酸的消耗；另一方面，体内某些组织器官，如脑、骨髓等由于缺乏从头合成的酶体系，只能进行补救合成。
３、 脱氧核苷酸的生成 脱氧核苷酸的生成是在二磷酸核苷水平上，由核糖核苷酸还原酶催化，核糖核苷酸C2上的羟基被氢取代生成。
４、 分解产物
AMP 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 尿酸
GMP 鸟嘌呤
人体内嘌呤碱最终分解生成尿酸，随尿排出体外。痛风症患者血中尿酸含量升高。临床上常用别嘌呤醇治疗痛风症，这是因为别嘌呤醇与次黄嘌呤结构类似，可抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成。
◆质子泵与产能——在NADH…Q还原酶、细胞色素还原酶和细胞色素氧化酶的催化反应中，可使质子由线粒体内膜泵入线粒体内外膜间隙，所以这三个酶都是质子泵，并推动ATP的形成。而琥珀酸…Q还原酶不是质子泵，不能形成ATP。
★线粒体的结构——普遍存在于动植物细胞内，呈球状、棒状、线状等，是需氧细胞产生ATP的主要部位。在细胞中的数目可达数百到数千。线粒体有两层膜：外膜和内膜，中间为膜间隙，线粒体内部为基质。内膜向基质内折叠为嵴，嵴的存在大大增加了内膜的面积。内膜是细胞溶胶和线粒体基质间的主要屏障。膜间隙通过外膜与细胞溶液相接触。线粒体内膜的功能有3个方面：第一方面是丙酮酸和脂肪酸氧化为CO2，同时使NAD＋、FAD还原为NADH和FADH2，这发生在线粒体基质或面向基质的内膜蛋白质上；第二方面是电子从NADH和FADH2传至线粒体内膜上，并同时形成跨膜质子泵；第三方面是将储存在电化学质子梯度的能量由内膜上的ATP合成酶（F0F1ATPase）合成ATP。
穿梭途径——细胞溶胶中的NADH（如糖酵解产生的）不能透过线粒体内膜进入线粒体在氧化，必须通过3…磷酸甘油或苹果酸…天冬氨酸（心脏和肝脏）穿梭途径将电子（质子）转移给线粒体基质中的FAD（前者）或NAD＋（后者），形成FADH2或NADH再氧化。见P139页图。
氧化磷酸化的作用机制——包括ATP合成部位、能量偶联假说 、质子梯度（质子泵）、ATP合成酶（F0F1…ATPase）。ATP合成部位：第1个部位是NADH…Q还原酶将NADH上的电子传递给CoQ的过程；第2个部位是细胞色素还原酶将电子由CoQ传递给细胞色素c的过程；第3个部位是细胞色素氧化酶将电子从细胞色素c传递给氧的过程。
生酮氨基酸：5种（PheTyr Trp Leu Lys），其中只生酮不生糖的有Leu和Lys！因为这5种氨基酸在分解过程中可转变为乙酰乙酰…CoA，而乙酰乙酰…CoA可形成乙酰乙酸和β…羟丁酸。所以，酮体除于脂肪酸氧化形成的乙酰…CoA外，还可生酮氨基酸。
生糖氨基酸：指能形成丙酮酸或TCA循环中间物的氨基酸都称为生糖氨基酸（通过草酰乙酸进行糖异生）。而乙酰…CoA进入TCA循环发生氧化而不生成TCA中间物。植物和微生物具有乙醛酸循环途径，可由乙酰…CoA合成草酰乙酸而进行糖异生。
生酮氨基酸和生糖氨基酸的界限并不是非常严格的：因为有些氨基酸如Ile Met Val也可分解形成乙酰…CoA，故也可生成酮体。
氨基酸合成类型：
三羧酸循环：α…酮戊二酸（谷氨酸族）、草酰乙酸（天冬氨酸族）；
糖酵解：3…磷酸甘油酸（丝氨酸族）、丙酮酸（丙氨酸族）、磷酸烯醇式丙酮酸＋4…磷酸赤藓糖（芳香族氨基酸）；
戊糖磷酸途径：5…磷酸核糖（组氨酸）；
氨基酸合成调节：产物抑制（举例说明）、酶合成的调节
重要氨基酸衍生物：
NO（氧化氮）：由精氨酸在氧化氮合酶催化形成，同时生成瓜氨酸；
肌酸：由甘氨酸、精氨酸、甲硫氨酸合成；
卟啉：由甘氨酸、琥珀酰…CoA合成；
细胞内信息物质： 存在于细胞内，能够传递特定调控信号的化学物质称为细胞内信息物质。
1．第二信使：在细胞内传递信息的小分子化学物质称为第二信使。① 环核苷酸类：如cAMP和cGMP；② 脂类衍生物：如甘油二脂（DAG），1；4；5…三磷酸肌醇（IP3），花生四烯酸等。③ 无机物：如Ca2＋、NO等。
2．信号蛋白：细胞膜上或细胞内能够传递特定信号的蛋白质分子，常与其他蛋白质或酶构成复合体以传递信息。如G蛋白、连接蛋白（SOS，GRB2）、鸟苷酸交换蛋白（GEF）、GTPase激活蛋白（GAP）等。
3．信号酶：细胞内能够传递特定调控信号的酶蛋白分子。如胰岛素受体底物…1/2（IRS1/2）、 MAPKKK（Raf…1）、MAPKK（MEK…1/2）、MAPK（ERK1/2）、PKA、PKB、PKC、PKG、PAK、PDK、CaMPK等。
三、受体的分类、结构与功能：
受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质分子，它们能识别特异性的配体并与之结合，产生各种生理效应。
1．根据受体的亚细胞定位分类：
⑴细胞膜受体：这类受体是细胞膜上的结构成分，一般是糖蛋白、脂蛋白或糖脂蛋白。多肽及蛋白质类激素、儿茶酚胺类激素、前列腺素以及细胞因子通过这类受体进行跨膜信号传递。
⑵细胞内受体：这类受体位于细胞液或细胞核内，通常为单纯蛋白质。此型受体主要包括类固醇激素受体，维生素D3受体（VDR）以及甲状腺激素受体（TR）。
2．根据受体的分子结构分类：
⑴配体门控离子通道型受体：此型受体本身就是位于细胞膜上的离子通道。其共同结构特点是由均一性的或非均一性的亚基构成一寡聚体，而每个亚基则含有4~6个跨膜区。此型受体包括烟碱样乙酰胆碱受体（N…AchR）、A型γ…氨基丁酸受体（GABAAR）、谷氨酸受体等。
⑵G蛋白偶联型受体：此型受体通常由单一的多肽链或均一的亚基组成，其肽链可分为细胞外区、跨膜区、细胞内区三个区。在第五及第六跨膜α螺旋结构之间的细胞内环部分（第三内环区），是与G蛋白偶联的区域。大多数常见的神经递质受体和激素受体是属于G蛋白偶联型受体。
G蛋白是由α、β、γ亚基组成的三聚体，存在于细胞膜上，其α亚基具有GTPase活性。当配体与受体结合后，受体的构象发生变化，与α亚基的C…端相互作用， G蛋白被激活，此时，α亚基与β、γ亚基分离，可分别与效应蛋白（酶）发生作用。此后，α亚基的GTPase将GTP水解为GDP，α亚基重新与β、γ亚基结合而失活。
⑶单跨膜α螺旋型受体：此型受体只有一段α螺旋跨膜，受体本身具有酪氨酸蛋白激酶活性；或当受体与配体结合后，再与具有酪氨酸蛋白激酶活性的酶分子相结合，进一步催化效应酶或蛋白质的酪氨酸残基磷酸化，也可以发生自身蛋白酪氨酸残基的磷酸化，由此产生生理效应。
此型受体主要有表皮生长因子受体（EGFR），胰岛素受体（IR），血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等。此型受体的主要功能与细胞生长及有丝分裂的调控有关。
⑷转录调控型受体：此型受体分布于细胞浆或细胞核内，其配体通常具有亲脂性。结合配体的受体被活化后，进入细胞核作用于染色体，调控基因的开放或关闭。受体的分子结构有共同特征性结构域，即分为高度可变区…DNA结合区及绞链区…激素结合区。①高度可变区：不同激素的受体此区的一级结构变化较大，其功能主要是与调节基因转录表达有关。②DNA结合区及绞链区：此区的功能是与受体被活化后向细胞核内转移（核转位）并与特异的DNA顺序结合有关。③激素结合区：一般情况下，此区与一种称为热休克蛋白90（hsp90）的蛋白质结合在一起而使受体处于失活状态。
四、受体与配体的结合特点：
1．高度的亲和力：配体与其受体的结合具有高度亲和力，多数配体与受体的解离常数为10…11～10…9mol/L。
2．高度的特异性：指一种激素或细胞因子只能选择性与相应的受体结合的性质。
3．可逆性：配体与受体通常通过非共价键而结合。
4．可饱和性：由于存在于细胞膜上或细胞内的受体数目是一定的，因此配体与受体的结合也是可以饱和的。
5．结合量与效应成正比：配体的浓度越大，配体与受体的亲和力越大，受体的数目越多，则配体与受体的结合量越大，产生的生理效应也越大。
五、细胞信息传递途径：
1．cAMP…蛋白激酶A途径：通过这一途径传递信号的第一信使主要有儿茶酚胺类激素、胰高血糖素、腺垂体的激素、下丘脑激素等。其受体属于G蛋白偶联型膜受体，G蛋白有激活型的Gs和抑制型的Gi两种。腺苷酸环化酶（AC）存在于细胞膜上，可接受G蛋白的信号而被激活，催化ATP转化为cAMP，导致细胞内cAMP浓度升高，从而激活蛋白激酶A（PKA）。PKA是一种四聚体，两个亚基为催化亚基，两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而使催化亚基激活。PKA可促使多种酶或蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化，改变酶的催化活性或蛋白质的生理功能。
2．IP3，Ca2＋…CaM激酶途径： 通过此途径传递信号的第一信使主要有：①激素：儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ等。②生长因子：PDGF、EGF等。③神经递质：乙酰胆碱、5…羟色胺等。其受体可为G蛋白偶联型，也可为酪氨酸蛋白激酶型。G蛋白为Gp型。通过Gp蛋白介导，存在于细胞膜上的PLCβ可被激活；而PLCγ则是在受体的酪氨酸蛋白激酶催化下，其酪氨酸残基被磷酸化修饰而激活。PLC激活后，可催化膜上的磷脂酰肌醇…4；5…双磷酸（PIP2）水解成为二脂酰甘油（DAG）及1；4；；5…三磷酸肌醇（IP3）。当IP3与存在于内质网膜上的IP3受体结合后，钙通道开放，贮存于内质网中的Ca2＋释放进入胞液，引起胞液中Ca2＋浓度升高。胞液中的钙调蛋白（CaM）与Ca2＋结合发生变构，从而激活依赖Ca2＋/CaM的蛋白激酶（CaM激酶），催化数十种酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用。
3．DAG…蛋白激酶C途径： 此途径的第一信使与IP3，Ca2＋…CaM激酶途径相似，也通过Gp型和另一种G蛋白介导信息，激活磷脂酶C（PLC）和磷脂酶D（PLD）。PLD是存在于细胞膜上的另一种磷脂酶，在Ca2＋的存在下，可将磷脂酰胆碱水解成为磷脂酸（PA），PA可进一步在磷脂酸磷酸水解酶（PAP）的催化下水解生成DAG，是DAG的另一生成途径。胞液中DAG浓度升高，可致蛋白激酶C激活。该酶可催化底物蛋白质丝氨酸或苏氨酸残基的磷酸化。经典的蛋白激酶C需在Ca2＋，DAG和磷脂酰丝氨酸的存在下才能被激活。
4．Ras…MAPK途径： 已知胰岛素和大部分的生长因子经此途径传递信号。主要过程为：EGF ＋ EGFR → SHC磷酸化 → 形成SHC…SOS…GRB2…Ras复合体 → Ras激活 → Raf…1激酶↑ → MEK1/2 ↑ → ERK1/2 ↑ → 细胞生长与调亡。
5．胞内受体介导途径： 通过细胞内受体传递信号的第一信使有：①类固醇激素；②1；25…（OH）2D3；③甲状腺激素。当激素与受体结合后，引起hsp90与受体解离，受体被活化；活化受体核转移并与HRE结合；特异基因去阻遏且RNA聚合酶活性增高，特异基因表达及特异蛋白质合成，产生特定的生理效应
信号转导 细胞外信号通过与细胞表面的受体相互作用转变为胞内信号并在细胞内传递的过程称为信号转导（signal transduction）
跨膜信号转导过程包括：
1，胞�
