双螺旋-第16章
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持忠庖濉Ｎ颐侨衔诰油凡炕蚝说鞍滋褰米魑镏校嚯牧创蟾耪季葑耪飧鑫恢谩９赜贒NA已发表的X射线图中，出现比较微弱的次级谱线（second layer…1ine）与这种观点粗略地相符合。蛋白质在这里的功能可能是控制DNA链是否缠绕，有助于将一条多肽链维持在螺旋构型之中，或者表现其他非专一性的作用。
我们的模型也为其他一些现象提供了可能的解释。例如，自发变异可能是由于一种碱基偶尔以它不常有的互变异构体形式出现而产生的。另外，在减数分裂中，同源染色体的配对可能也依赖于专一的碱基配对。我们将另外详细讨论这些问题。
现在，我们提出的脱氧核糖核酸复制的一般概念，应该看作是一种推测。即使这种观点是正确的，要详细描述遗传复制机制尚需很多新的发现。多核苷酸的前体是什么？什么力量促使两条链解开？蛋白质的确切作用是什么？染色体究竟是一对长的脱氧核糖核酸链，或者它包含一束由蛋白质联结在一起的核酸链？
尽管这些都是不能肯定的问题，我们觉得我们提出的脱氧核搪核酸结构可能有助于解决一个基本的生物学问题——遗传复制中样板的分子基础。我们提出的假说是，祥板是由一条脱氧核糖核酸链的碱基组成的图案，而基因包含着这种样板的互补碱基对。
作者之一（沃森）由美国小儿麻痹症国家基金会奖学金资助。
剑桥卡文迪什实验室，医学研究委员会生物分子结构研究单位
参考文献
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DNA双螺旋与分子生物学的崛起
斯坦特
在芝加哥海德公园高中上历史课时，我知道了文艺复兴运动开始于1453年5月29日。这一天，土耳其人攻下了康土坦丁堡。人们这时突然发现，中实际已经过去，古典文艺和科学开始再度兴起。虽然我后来终于懂得了把某个具体日期定为某个历史时期的开始，这种作法是多么荒唐可笑，但我仍然认为，分子生物学时代确实开始于康士坦丁堡陷落五百年以后，甚至一天也不差。这个时代开始于1953年4月25日。这一天，英国科学杂志《自然》发表了两位年轻科学家——沃森（原为海德公园高中的劲敌——南海岸高中的学生）和克里克写的一篇论文。这篇文章宣布发现了DNA双螺旋。消息传开，不胫而走，它的内容广为流传。对遗传机制感兴趣的多数生物学家很快就认识到，从携带遗传信息的生物大分子角度研究遗传学的时代到来了。
正如文艺复兴运动诞生于西方基督世界同东方穆斯林世界的对抗之中一样，分子生物学在遗传学与生物化学的对峙中降临人间。遗传学创立于1865年。盂德尔（Gregor Mendel）发表了他用种子形状和花的颜色等遗传性状各不相同的豌豆品种进行杂交实验的结果。孟德尔曾经研究过圆形和皱形种子，红花和白花等性状在子代植物中的分布情况。他的杂交实验结果使他得出了有机体携带着并传递给子代很多遗传因子或称基因的著名结论。每一个基因决定一个性状，因此有机体的全貌受其全部基因的控制，而这些基因都是由其亲代传授下来的。孟德尔的见解远远超越了他的时代，以致他的发现在以后35年内没有引起生物学界的注意。1900年，孟德尔的研究成果才重新受到重视，遗传学在本世纪头二十年中才发展成生物学领域内一门最重要的前沿科学。基因在染色体上呈线状排列。（在细胞核内染色体呈线状。细胞分裂前，染色体一分为二。细胞分裂期间，染色体分布到两个子细胞之中，而每个子细胞都获得它自己的一组染色体。）这在很大程度上应该归功于摩尔根（Thomas H。Morgan）及其助手们所进行的大量工作。此外，他们还发现了基因能够进行突然的、永久性的变化或称突变。一个突变可以导致由基因所决定的特定遗传性状发生变化，例如红花颜色变为白花颜色。
这些实验结果大大推动了对于生命的认识。从理论上来说，它为了解生物进化打下了坚实的基础。这时已经可以看出，基因突变是生物界新物种的基本源泉，因此也是推动生物进化的动力。达尔文提出的自然选择，其实就是选择那些携带着新基因、或基因新组合的有机体；正是这些新基因或基因新组合，为生物在生存竞争中提供了更大的适应性。而在实践上，遗传学也为人类带来了巨大的利益。农业方面，人们因此能够设计出合理的培育方法，从而改良传统的作物和家畜，获得较好的经济效益。医药方面，由于认识到基因在人类很多疾病中的作用，也就为有效地防止或治疗这些疾病提供了合理的措施。但是，在二十世纪上半叶，遗传学虽然已经成为生物科学的皇后，但作为它的中心概念的基因的物理性质却仍然是神秘莫测的。例如，没有人知道基因是由什么组成的，其性状是怎样作用于携带它的有机体的，以及在细胞分裂中，基因是如何忠实地自我复制的，等等。
也许只能用迄今尚不了解的物理和化学规律才能解释基因性质的奥秘，基因自我复制的机制以及基因对细胞功能的控制。这就吸引了许多物理学家转而研究遗传学。其中最有影响的一位物理学家就是杰出的丹麦物理学家波尔（Niels Bohr）的学生——德尔布吕克。1935年，29岁的德尔布吕克因为以生物学家的身份发表了一篇题为“论基因突变和基因结构的性质”的纯理论性文章而崭露头角。十年后，德尔布吕克在他那篇只在私下传播，并不为很多人知道的文章中表达的观点却在一本广为阅读的《生命是什么？》的书中得到了普及。这本书是当时已经声名显赫的物理学家薛定谔写的。回顾起来，薛氏一个最重要的观点就是，基因乃遗传信息的携带者；而基因携带遗传信息，据估计，其唯一合理方法又在于它包含着少量连续的种类不同的重复因子，或称符号，这种精确的连续的模式即是编码的遗传信息。薛定谔在举例图解这种编码体系的最大信息量时，曾使用摩尔斯密码的两个符号——点和横来代表它的重要因子。与此同时，德尔布吕克已开始用实验方法研究基因问题。1918年，在帕萨迪纳加州理工学院，德尔布吕克作为博士研究员开始研究细菌病毒（通常称噬菌体）。虽然噬菌体是很小的、结构比较简单的超显微颗粒（长度小于万分之一毫米），然而，它们却有自我复制能力。德尔布吕克发现，噬菌体颗粒感染寄主细菌后，半小时内就产生几百个同样的子代噬菌体颗粒。因此，基因复制的中心问题可以简化为亲代噬菌体颗粒如何在半小时内产生上百个子代颗粒的问题。两年后，德尔布吕克结识了来自饱经战争创伤的欧洲的避难者——卢里亚，以及圣路易华盛顿大学的赫尔希。他们的结合创立了噬菌体小组。共同的目标——解决基因性质之谜，把这个小组的成员紧紧地联系在一起。1947年，卢里亚任印第安纳大学教授。他接受了19岁的沃森作他的研究生，并举荐他参加噬菌体小组。
虽然噬菌体小组在研究实际上尚待弄清的基因性质方面做出了重要贡献，然而，最终确定基因的物理性质却完全来自不同的领域。十九世纪六十年代，孟德尔的同时代人瑞士化学家米歇尔（Friedrich Miescher）发现细胞核含有一种以前不知道的合磷丰富的物质——核酸。到本世纪初，生物化学家证明了植物和动物细胞中普遍存在核酸，并且证明了核酸合有四种不同的含氮碱甚、一种五碳糖和磷酸。后来又发现，一个含氮碱基，一个糖和一个磷酸分子联结而成核酸的基本构件——核苷酸。而核酸分子就是由很多这样的核苷酸通过糖之间的磷酸二酯键而组成的。所以，核酸是一种多核苷酸链。到本世纪二十年代，大家又证实实际上存在两类不同的核酸。类为核糖核酸（RNA），另一类为脱氧核糖核酸（DNA）。这两类核酸的化学组分几乎是相同的。但是，DNA的糖为脱氧核糖。它比RNA的核糖少一个羟基。另外，RNA中有一种含氮碱基为尿嘧啶，与DNA中相应的含氮碱基胸腺嘧啶相比，尿嘧啶缺少一个甲基。可是，就是这两种化学结构上的细微差异却导致了DNA和RNA生物功能的重大区别。最早得知这种不同功能，是因为本世纪二十年代后期发现DNA几乎全在染色体上；而RNA则在细胞核外，即在原生质之中。由于当时摩尔根的研究业已表明基因寓于染色体之中，假设DNA在遗传中具有重要作用，看来也就并非是毫无根据的想象。但是，既然染色体中蛋白质比DNA多，也就不应断定基因实际上是DNA组成的。事实上，大多数专家都认为基因是由蛋白质组成的，而DNA只不过在遗传过程中发挥某些辅助的生理作用罢了。
1944年，纽约洛克菲勒研究所的艾弗里及其同事们首先直接证明DNA事实上是遺传物质。
艾弗里指出，把从正常供体细菌抽提出的纯品DNA加到畸化的受体细菌之中，某些受体细菌的遗传性状就转化为供体细菌型的，而这种受体细菌只有一个变异基因不同于供休细菌。由此可见，正常的供体细菌基因必然是以供体DNA分子的形式进入受体细菌，并在受体细菌中取代了它变异的同源基因。这说明，细菌DNA包含看细菌基因。在1944年，这样的结论似乎过于急进，甚至艾弗里本人也难以接受，只是在利用最为精密的装置做了对照实验后才不得不相信。事实上，在当时多数生物化学家和遗传学家看来，艾弗里的对照实验装置显然还不是十分严格的。艾弗里的这个发现虽然广为流传，但在以后的八年中，并没有对有关遗传机制的理论产生多大的影响。后来，在1952年，赫尔希和他的年轻助手蔡斯终于指出，噬茵体颗粒感染寄主细菌时，实际上汉有噬菌体DNA进入细菌，而噬菌体蛋白质却留在细菌外边，对于后来发生在细菌体内的噬菌体再生进程并未发生任何作用。因此，可以得出结论，指导合成子代噬菌体的亲代噬菌体基因寓于它的DNA之中。赫尔希…蔡斯再次证明DNA是遗传物质的实验产生了直接和深远的影响。从那时起，有关遗传机制问题的研究便全部集中于DNA上了。
为什么艾弗里宣布DNA是遗传物质对当时遗传学界产生的影响比其后赫尔希…蔡斯的实验产生的影响小呢？至少在我看来，其主要原因在于：1944年人们仍普遍认为，DNA分子是由四种核苷酸有规则地重复而构成的。一个DNA分子既由四个单调重复的单位构成，而每个单位又各含有四种含氮碱基，即腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶之中的一种，那么，要设想这样一个DNA分子怎样能够携带遗传信息，自然也就非常困难。不过，到了1952年，有关DNA结构的观点发生了变化。哥伦比亚大学的查戈夫对DNA进行了一系列严格的生化分析。他发现，DNA并不是由单调的四种核苷酸重复出现组成的。实际上，在多核苷酸链中，四种合氮碱基能以任意顺序排列。由于发现了DNA中四种碱基的相对数量，在不同生物来源的样品中并不相同，因此也就可以想象，在赫尔希…蔡斯时代，任何DNA分子都可以用多核苷酸链中严格的碱基顺序储存其遗传信息。换言之，薛定谔提出的遗传编码的重复因子，现在可以看作是腺嘌呤、鸟嘌呤、胸腺嘧啶和胞嘧啶四种不同的核苷酸。在这种观点的基础上，生物遗传的根本问题可以归纳为DNA分子的两种不同的功能。一是自我催化功能，即通过亲代DNA分子严格的碱基顺序的复制，产生出遗传信息传给后代。二是异体催化功能，即DNA通过对于造成实际有机体的一系列生化反应的控制或主导，将其遗传信息表达出来。为了搞清楚DNA是如何完成这些功能的，就不仅需要了解DNA的化学组成，而且需要详细研究它的三维结构。
在噬菌体小组出现的同时，另外一个完全不同的物理学家小组也开始了对于生物学问题的研究。噬菌体小组的主要目标是想搞清楚遗传信息传递的物理基础，而这些物理学家的兴趣则集中在生物分子的三维结构——也就是它的形状上。对于这个结构分析小组来说，遗传学问题仅仅是其研究工作的一个项目，最多只占辅助地位。这个结构分析小组的工作可以说是从W。H。布喇格和W。L。布喇格沿袭下来的。布喇格父子于1912年建立了X射线晶体学并创立了晶休结构学派。这一创举使英国成了研究分子结构的故乡。在成功地测定了一些相当复杂的分子结构之后，这些晶体学家大受鼓舞，于是进一步将他们的结构分析方法应用于一些更加复杂的重要生物大分子结构上。因为他们相信，不搞清楚细胞组分的空间构型，就不能很好地理解细胞的生理功能。奥斯特伯和贝纳尔就是进行这方面工作的布喇格的第一批学生。他们于本世纪三十年代后期起，着手研究蛋白质和核酸结构。奥斯特伯将这种研究生命过程的方法命名为“分子生物学”。尽管他极力鼓吹了多年，这一新兴学科并没有得到广泛接受。例如，在1953年4月25日以前，噬菌体小组的成员都没有自认为或者自称为是“分子生物学家”。然而，在那一天，这个小组突然发现，他们一直在研究着的课题正是分子生物学，这就象莫里哀笔下的儒尔丹先生突然发现自己原来是在说些普通大白话一样。
奥斯特伯、贝纳尔和布喇格的其他几位学生早期的工作为晶体学后来的飞速发展奠定了基础。但是，最先取得分子生物学巨大胜利的并不是英国学派，而是加州理工学院的鲍林。他于1951年发现了蛋白质的基本结构。蛋白质也是一条长链分子，由二十种不同的氨基酸通过肽键彼此联结而成。这样的氨基酸链亦称多肽链。鲍林为自己提出了测定多肽链空间构型，即蛋白质大分子骨架形状的任务。他发现，这种骨架实际上只能有少量不同的螺旋构型，并且预见到其中一种构型，即α螺旋在决定蛋白质分子的形状中必定发挥着主导作用。这个预见不久即被证实。鲍林取得成功的部分原因是使用了测定蛋白质结构的新方法。想象和模型在这个新方法中比在英国晶体学家通常采用的直接分析法中起了更大的作用。但是，鲍林发现α螺旋不论是个多么伟大的胜利，并没有为人们提供很多关于蛋白质的新观点，更没有指出蛋白质如何工作和怎样合成出来的。他的胜利似乎没有导致很多新实验，或者说没有
