030918人体零件制造-王远亮-第1章

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　　王远亮　，男　，1984年毕业于成都科技大学，获硕士学位；1996年于重庆大学获博士学位；1999年于德国Aachen　Technique　University访问研究。现任重庆大学教授，博士生导师。重庆大学生物工程学院副院长，中国生物材料委员会委员，中国生物复合材料学会理事，重庆高分子材料学会理事长，重庆生物材料及人工器官委员会主任。长期从事生物材料及组织工程、生物医学工程领域的生物材料与组织工程方面的研究。　

　　内容简介：　

　　人体健康是每一个人都关心的事情。真正的人体健康是涉及社会、心理、机体功能的一种正常状态，否则就会生病。有些天灾人祸及不可逆转的恶性机体损伤或损失，就会造成人体“零件”的丢失。丢失的人体部件可否像机械零件那样更换？答案是肯定的。科学界特别是生物医学工程学家，医学家等科学家努力的目标。这有赖于生物学、生物材料学、医学、生物工程学等学科的进步。中国是世界上的人口大国，我们在这样的健康问题上特别是关于健康的前沿领域方面应该有足够的发言权。王远亮将为您介绍人体零件制造这个富有挑战性的学科前沿问题的解决思路与方法。本讲座分为以下几个部分：　

　　1．　什么是人体“零件”制造　

　　1）　组织工程的概念　

　　2）　组织工程的起因与发展　

　　3）　组织工程的研究现状　

　　1998年，美国：投入组织工程研究　35　亿USD，年增长率22。5％，卷入科学家2500人，公司40多个，预计获利800亿USD。　

　　欧盟：Biomat计划也相继投入组织工程材料研究。　

　　2．　组织工程的研究对象与方法　

　　1）　组织工程的研究对象　

　　2）　种子细胞（自体细胞，自体间质细胞，干细胞，不死细胞等）　

　　细胞种子来源：异体细胞；自体细胞；原位组织细胞；原位基质细胞；原位基质干细胞；骨髓基质干细胞；胚胎干细胞；克隆胚细胞。　

　　3）　支架材料：天然材料；合成材料。　

　　支架成型技术：制孔法；3D　Printing　；Fused　Positing；Rapid　Prototyping。　

　　4）　三维培养及培养系统　

　　5）　应力生长关系　

　　6）　生长因子　

　　7）　在体移植　

　　8）　体内的重建　

　　3．　人体组织的制造；人体器官的制造。　

　　a　体内形成：体内移植；体内生长。　

　　b　体外形成　

　　c　制造技术与方法　

　　1。假体　2。异种移植　

　　3。克隆　4。组织工程　

　　《人体零件制造》　（全文）　

　　同学们好，今天很幸运跟大家一起来讨论一个相关于人类健康的问题。那我们现在首先要考虑一个问题，我们最怕听到三种声音，你们说是哪三种。大概一下子想不起来，我想第一种是属于我们所见到的一种，“哎呀”老了，什么意思呢？就是这个人到了一定年龄以后，这一个生理的器官逐渐衰老，这个衰老的器官该怎么办呢？换掉。我们现在人类已经进入很大程度上的老龄化阶段，美国2010年，大于50岁以上的就超过了32％。我们国家也有一个统计，在2010年，大约60岁以上的超过24％。你可以算一算，我们人口基数是13亿，这样算下来，是多大的一个数啊。第二个声音呢，最怕听到的是“砰”，哎呀，糟了。车子给撞上了。战场上也是“砰”一枪打过去，不是打断了人的腿就是穿过人的胸。那么这些组织损伤创伤，目前已经逐年上升，从我们国家的统计数字上看，已经达到了临床住院数目的第二位。第三个声音就是你们可能经常听到的声音“咔嚓”，什么意思呢？人生病了到医院去了，组织器官坏了，医生拿一个剪刀就给你剪掉了，手术化疗。　

　　我们面临这么多的，这个数据是很大的。可以说心血管疾病。今天我早上就碰到一个院士谈这个问题，1。5个亿啊，那可不是个小数目，仅仅只是心血管。一个数目就可以达到这么大。我们可以想像一下，这些坏掉的器官，我们说换掉，怎么换，拿什么去换？这就是我们今天讨论的论题，我们叫做《人体零件制造》，人体零件制造目前比较流行的办法有四种，第一种假体。你比如说腿掉了，给你装一个假体上去，腿就好了，对吧。所以这一个是属于，这个叫性能替代。另外一种呢，光这样性能替代，达不到一个功能的需求。这个不是我们的目标，我们的生活质量在逐渐提高。我们需要生活质量，那该怎么办呢？就想了其他的三种办法。我们可不可以把动物的器官和组织搬到人身上来呢？可以的。那么我们还可不可以用现在最流行的一种技术。克隆行不行。第三个，我们想用组织工程的办法制造一些零件出来，行不行。我们下面可能重点呢，就谈这后三个问题。最重要的呢，我们把重点可能要放在组织工程上面。　

　　第一个问题呢，就已经达到了现在的替代医学。构成了一个非常强劲的趋势，制造了零件需要替代。所以就有很多替代的方式。异种移植是其中的一种，异种移植的这种方式。从17世纪就开始了，记得1682年苏联的一个大贵族生病了，他就是一个车祸造成的。把这个颅盖骨给揭掉了，一个医生给他想了一个办法，把狗的颅盖骨装到他的脑壳上去了。很好，据说手术是很成功的。可惜的是教会不允许，劝这个贵族赶快把那一块东西拿下来，最终丢掉了贵族的生命。从这以后，人们开始了很多的探索，应用了蛙皮，狒狒的心脏，猴子的心脏，猴子的肝脏，青蛙的这个腿的肌肉，很多的这种移植方式。这种移植方式给我们带来了一个很难逾越的一个障碍，那导致了一种叫做排斥效应。所以这种排斥效应目前来讲，还没有很好的办法去解决它。我们国家曾经立了很大的一个项目，我跟那个首席科学家讨论过多次，他就是准备现在进展到猪跟人相近的关系，最亲密。能不能把猪的脏器组织搬到人身上来用，那么还是没有找到合乎这种排斥反应的这种有效手段之前。它还是不能够行。　

　　第二种办法，就是我们所讲的克隆。“克隆”这个词大概是多利绵羊问世以后，全世界都是轰动和震惊的一个事情。但是我们要知道，克隆并不是一个神秘的事情，什么叫“克隆”呢，“克隆”就是一个功能单元的再现。多利绵羊是怎么做的呢？拿一个绵羊A，它的乳腺细胞，把它细胞核抽出来，再找一个绵羊B，把那个B的这个卵子细胞核给它抽掉，然后把绵羊A的这个核细胞注入到这一个绵羊的卵细胞里边，然后构成一个信息载体，全息克隆。这个信息载体在转入到绵阳C的身上，让它妊娠发育。“克隆”就成了一个最时髦的名词了。我们讲了，它只是一个功能单元的再现。所以我们可以从分子水平着手，所以叫“基因克隆”。我们可以从细胞水平着手，原来叫核移植，现在叫全息克隆。但是我们也可以从组织和器官的这个角度去看它，我们制造一个胚细胞出来，然后按生物学发育的方式，有效地发育成为一个我们需要的组织出来。目前来讲，科学已经进入到可以制造55种零件。可以制造，是否进入临床，还有待于相关的重复和有些伦理学的讨论。　

　　另外一个，“克隆”是一个全个体的“克隆”。那么这个就更早一点，记得有一个做青蛙的，克隆出来以后，小蝌蚪，长得很好。可是长是长了，你们知道青蛙是要掉尾巴的，对吧。等着那个尾巴一掉了以后呢，它克隆的这个青蛙，最后也就死掉了。可惜啊，那时候没有把握到现在这种技术，所以现代的技术已经进展到，克隆一个个体是没有问题的。很多国家已经把这个人体的胚做好了，放在那儿了，他就可以把一个人造出来了。那么造人是不是一种道德的行为需要讨论。但是有一点，发展到至今，出现一个治疗性克隆。就是说，我只管组织和器官这一部分，我不做整个个体。那么在我们医学来说，肯定是一大幸事。这是相关克隆的一种进步。克隆进步和异种移植。比异种移植的进步就大多了。因为克隆它可以是自体的细胞克隆，避免了一种异种排斥效应。那么这种方式，还需要很多的技术关键。因为只能够造一些相关的零件和技术，让一个肝细胞分化成为自身的组织，还有一定的难度。还是有待时日。目前有一个最热门的科学它叫组织工程。组织工程按道理讲，它是一个从20世纪50年代，上个世纪20世纪50年代就已经开始的事情。那个时候人们做的是简单替代方式。现在到了1977年，美国把两大派的科学家召集在一起，开了一个会。一派的科学家，是做这个叫残疾人救助计划，那也就是原来做假体的那部分，或者说它是做整体器官的那部分。另一部分人，就是搞生物技术的这一帮人。他是做基因分子水平上操作的人，这两家人坐在一起了，一想啊，对呀。我们中间还有一条路没走出来啊。从分子怎么能够构成一个组织呢。怎么能够构成一个器官呢，如果我们能够做得成，是不是就可以直接往人身上用呢，那么这一个该做的事情，我们应该给它取一个什么名字呢？当时就命名为“组织工程”，所谓“组织工程”，就是利用生命科学和工程科学的原理和方法，在我们了解了人体的生理和病理的机制之后，再有目的地去制造一些我们所需要的人体部件。这个人体部件就需要三大组成部分，第一个组成部分就是组织细胞。第二个组成部分就是三维支架。第三个组成部分就是一个培养系统。　

　　我们现在先看第一个组成部分，就是组织细胞问题。因为我们人体的进化发展到今天，最大程度上的这一个异种移植和超急性排斥反应。最鲜明的特点就是由于它细胞的一些表达的蛋白质分子，如果我们能够找到一种细胞。它跟我们人体能够完全相融，那么在我们人体身上。它就不会造成那种超急性排斥反应，或者是免疫排斥反应，这个细胞来源多不多呢？现在的答案就有五六个。第一个就是你自己的细胞，那个人生病了，我可以从里边取出一个细胞来，让它再扩张，这个细胞就够用了。但是你要知道，我们人体的细胞一旦分化到一个中间状态以后，它的活力是非常有限的，所以这一个是我们目前在探讨过程当中的一个问题，就是人体自身取得的这种细胞。它的活力可否再借用“克隆”。那种细胞让它激活，再回到它的原始状态，重新进行一次胚胎发育的这种过程。　

　　第二种就是干细胞，我可以从你缺损的那个机制当中，取一个干细胞出来，或者取多少个干细胞出来。这个干细胞，什么叫干细胞，sted　cells，“树干”，干（gàn）不念干（gān），就是干细胞。干细胞的最大特点，它是多功能的，全息性的。只要在适当的条件下，它就可以有的分化，成为你的定向组织，这是目前极度要热烈研究的一个热点问题。这个有两种干细胞，第一种叫机制干细胞，就是你原位组织部位取出来的干细胞。另外一种干细胞，更全的话呢，它是一种组织胚胎中骨髓里面分离出来的，那么这种是自身的。因此它不会产生这种排异反应。但是，有道定向分化是目前这一个组织细胞当中，极度要解决的一个难题，它的培养，曾经有过这么一个实验。　

　　美国的MIT的昂纳斯做这个皮肤，做了三十多年。但是，他做的仅仅还是一个支架的皮肤，他没有一个活性。他最后跟那个NASA合作，NASA是美国航空航天局的，他两个合作起来，构造了一个非常复杂的培养系统当中的那个培养液。这个培养液从谁想到的呢？想到一个我们当初，每个人都生活过的那个环节，羊水这样一个状态，把羊水拿出来，再把这个表皮上面的表皮细胞，那个角质细胞装在一个支架材料上面，最后逐步分化，长成五层。你们现在才知道，我们的表皮看上去很简单，它除了真皮层，外表背，五层。真正细划分的话要长出来。它要在这样一个非常苛刻的条件下面，才能够长成一个跟人体皮肤非常接近。所以这个产品在美国，1990年FDA批准上市。但是目前正进行二期临床，它不能够先直接拿到临床上去。其主要原因，它还要经过很多很多的验证，因此，这个产品目前在美国上市以后，主要是拿来做一些，你比如说，化妆品检验，毒性检验，刺激性检验。这些跟人体都是非常相关的。原来要做，先要找一只动物来汤一汤，杀一杀。然后再找那些东西再进行。就避免了这样一个屠杀动物的行为，这是一种。这种行为，就是说构成这种机制细胞定向分化和培养。需要很艰难的工作，这是两种的干细胞了。　

　　第三种，胚胎干细胞。胚胎干细胞是组成一个胚，这个跟原来的，前面讲过的那个“克隆”有些类似，它组成了一个这个胚细胞可以发育成为一个生命的个体。也可以有道定向分化为一种组织，或者是一种器官。那么这是已经是第五种细胞了。　

　　第六种细胞呢，就称之为不死细胞，永生细胞。永远存在的一种细胞。我们就要制造一个细胞株出来，这个细胞株就像我们现在所使用的那个老鼠一样，它可以成批成批地生产。同时呢可以永远地用下去。表征，那个细胞的特征，它不会随着你的环境变化而变化，构成这样一个细胞株。那么我们做老鼠的时候很艰难，培养一个。这种基因不突变，不随环境而改变的这种老鼠。要遗传20代以上，我们现在如果说猪跟我们更接近，我们要做成这种猪出来的话，那么也要做20代以上，我们国家现在最高的，云南的小耳猪已经做到了16代，它这个16代还是从云南的西双版纳的一个非常非常偏远的一个地区，一个老科学家，他到那个地方去，忽然发现了这个村子非常地封闭，跟外界几乎没有什么交流。那么这个地方的动物。它那个杂交行为，它就是那个圈子里面，不会受到很多外源基因的干扰，他就把那个猪从那儿背回来了，哎一养16代啊，那就是16年的酸甜苦辣。有时候不一定成功呢，它这个猪被克隆以后，这个培养过程，有时候杂交的过程，一个猪可以变得很小，所以变成云南小耳猪。有时候可以长得很大，大得不得了。它有杂交优势，那么我们现在在细胞这个水平上，做出来的这种优势，就达到这种水平，可以不随环境而变化。那么它出来就是你那个位置，它发育生长就是你那个地方的组织，所以说，你长皮肤它就是皮肤这个细胞，如果长肝就是肝细胞，如果是长的骨头，就是骨细胞。所以那种不死细胞是我们组织工程当中，细胞来源的一个梦想，人们正在做，这是关于细胞来源。这个细胞来源还有很多艰苦的工作需要做。　

　　第二个问题是关于三维支架，我们知道我们人体组织不会是一个平面，一片纸那么样的一个光面纸，它是个三维的。因此这个三维就有三维结构，三维结构同时要选一种材料，还要制成这种三维结构。你想，要适合人体自身生物相应性的需求。它该怎么去制，目前已经达到了这样一种难题，摆在我们的面前了。首先是要选细胞这个成活的材料，这种材料很多，我们可以从天然当中来。你比如说，现在那个甲壳素就是那个里面提取出来的，那种软的多糖我们国家可能翻译成几丁质，有人翻译成可聚糖。不管怎么说它都是一种多聚糖。把那个拿来你也可以